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Estudio del psicoanálisis y psicología

SECCION II. Tratamientos psicofarmacológicos, Capítulo 13: Tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol



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13-1. Introducción

La adicción al alcohol es una enfermedad con componentes biológicos, psicológicos, conductuales, socioculturales, que se imbrican y condicionan los unos a los otros. Obliga a tener un profundo conocimiento médico general y a trabajar con otras especialidades médicas. Del predominio de alguno de estos factores, surgen diferentes líneas de abordaje, que determinan variadas posibilidades terapéuticas.

Se intentará en este capítulo una aproximación desde los aspectos psiconeurobiológicos, poniendo especial énfasis en los avances de la neurobiología y de la farmacoterapia.

Es necesario establecer un puente en la desconexión informativa para producir cambios y tener un progreso real en el tratamiento del abuso de alcohol y demás drogas.

Existen dos enfoques básicos para encarar el problema del alcoholismo: el sociológico y el médico. Ambos son convergentes y complementarios. Desde el enfoque sociológico, se deben considerar la prevalencia de consumo, el patrón del mismo y las consecuencias en la población. Incluye el estudio de los factores ambientales y sociales en el continuum que va desde el consumo hasta la abstinencia.

El enfoque médico considera al alcoholismo (abuso y dependencia de alcohol), como una enfermedad, que incluye factores biológicos, genéticos, de diagnóstico y de tratamiento.

13-2- Hábitos de consumo

El beber es una conducta que puede ser descrita por la frecuencia, cantidad y tipo de bebida que se consume. Estas medidas son una forma de cuantificar variaciones individuales, las que determinarán un patrón de consumo. En nuestra cultura, determinarán un marcador de status social, estableciendo una delgada línea entre consumo y enfermedad.

El uso de la palabra "alcoholismo" fue propuesto en Suecia en 1852, para remover el estigma del término "borracho". Jellinek (1960) postuló la existencia de dos tipos de alcohólicos: aquellos que sufrían cambios fisiológicos y físicos resultantes del uso prolongado (alcoholismo crónico) y otros que padecían adicción caracterizada por un deseo imperioso de alcohol.

13-3. Tipos de alcoholismo

Casi todos los autores proponen dos tipos de alcoholismo: uno más "social" y de menor gravedad y otro más ligado a impulsos (adquiridos o genéticos) de difícil control racional, pese a que se conoce el ritmo de la autodestrucción física y psíquica.

Von Knorring estableció dos tipos básicos de alcohólicos: alcohólicos de "tipo II", que comienzan a beber fuertemente antes de los 25 años y/o tienen su primer tratamiento antes de los 30 años. Sufren al menos dos complicaciones sociales debido a excesivo consumo de alcohol y constituyen aproximadamente el 25 % de los alcohólicos hombres.

Los alcohólicos que no reúnen criterios para el "tipo II" se consideran del "tipo I,'.

Para Cloninger el "tipo I" es la forma más común de alcoholismo, afecta al 75% de los hombres alcohólicos y a casi la mayoría de las mujeres. Desarrolla una rápida tolerancia a los efectos ansiolíticos del alcohol. Poseen una personalidad pasiva-dependiente, ansiosa.

El "tipo II" posee más frecuentemente un trastorno de tipo antisocial, con conductas impulsivas y de búsqueda de alcohol.

Babor propone otra clasificación de acuerdo a indicadores de vulnerabilidad y de severidad. Comprende dos tipos de alcohólicos: "tipo A", alcohólicos de comienzo tardío, dependencia menos severa, pocos factores de riesgo infantiles y "tipo B", caracterizados por mayores factores de riesgo infantiles, un comienzo temprano de problemas relacionados con el alcohol, mayor severidad de la dependencia, poliabuso de drogas, y más compromiso psicopatológico.

Luego de la administración de m-CPP (agente serotoninérgico) a alcohólicos, aparecieron diferencias en la sensibilidad del receptor serotoninérgico, entre los distintos tipos alcohólicos con los sujetos sanos. Los de
 «tipo P presentaron más angustia y ansiedad. Los de "tipo II" tuvieron, en cambio, euforia. Los alcohólicos presentaron una disminución de la sensibilidad del receptor 5-HT 2c, con un aumento del deseo de consumir (craving) alcohol.

El m-CPP posee una alta afinidad por los receptores 5-HT 2c, 5-HT3, 5-HT 2a, 5-HT la, 5-HT7 y 5-HT6 (de mayor a menor), y es un antagonista de los 5HT 2a y 5-HT3.

13-4. Farmacocinética del alcohol

Se absorbe de manera rápida, por difusión pasiva en el estómago, intestino delgado y colon a los 30-120 minutos, luego de su ingesta,  o vaporizado a través de la vía respiratoria. A través del sistema del citocromo P450, produce inducción sobre numerosas enzimas,  alterando la vida media de numerosos fármacos.

El etanol o alcohol etílico se produce por la oxidación del etano. Es la primera sustancia orgánica obtenida al estado puro. Se produce en la fermentación anaeróbica de líquidos azucarados por acción de levaduras cuyas esporas están ampliamente difundidas en la naturaleza.

La absorción en el estómago puede ser modificada por la presencia- de alimentos (especialmente lácteos), por el volumen, por la dilución y por la frecuencia. En el intestino delgado la absorción es rápida y completa.

Se distribuye libremente por los tejidos y fluidos corporales. La concentración en el cerebro se aproxima a la de la sangre. Atraviesa la placenta y puede hallarse en la leche materna.

Entre el 90 y 98 % que ingresa al organismo se oxida por completo. Sólo el 2-10 % se puede eliminar a través de los pulmones, el sudor o la orina.

La velocidad de oxidación es relativamente constante con el tiempo y no varía al aumentar su concentración sanguínea (cinética de orden cero).

El hígado es el principal sitio del primer paso de oxidación. La cantidad oxidada por unidad de tiempo es proporcional al peso corporal y, quizás al peso del hígado.

La cantidad de etanol que puede metabolizar un adulto es de alrededor de 10 ml/hora. La principal vía de metabolización son las enzimas alcohol dehidrogenasa (ADH) y la acetalaldehído dehidrogenasa (ALDH). Sólo una parte adicional se metaboliza a través del sistema oxidante hepático microsomal (Microsomal Ethanol-Oxidizing System, MEOS).

El etanol es oxidado por la enzima ADH a acetalaldehído, de características tóxicas y luego a acetato o a acetil coenzima A por la ALDH, producto no tóxico. Éste participa en el ciclo de Krebs para formar dióxido de carbono, agua, y en la síntesis de proteínas y grasas.

Ambas enzimas oxidativas son responsables por la conversión de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a su forma reducida nicotinamida adenina dinucleótido dehidrogenasa (NADH). Contribuyen a muchas de las alteraciones metabólicas asociadas con el alcoholismo crónico: hiperlipidemia, cetoacidosis, hiperlactacidemia, hiperuricemia.

Las mujeres disponen de menores cantidades de ADH en la mucosa gástrica. Por tal motivo tienen una mayor predisposición a tener alcoholemias más elevadas. Las mismas presentan variaciones con el ciclo menstrual. El pico más elevado es en la fase premenstrual.

El MEOS forma parte del sistema del citocromo P450, donde el alcohol produce inducción sobre numerosas enzimas. Presenta un efecto trifásico sobre la eliminación de diferentes drogas.

Así por ejemplo con los antidepresivos tricíclicos, que requieren una extensa biotransformación, la ingesta aguda de alcohol, en una primera fase, produce un bloqueo del primer paso metabólico, con el consecuente aumento de la concentración plasmática del antidepresivo.

En una segunda fase, el consumo regular de alcohol induce un aumento enzimático en el citocromo P450, con un descenso de los niveles séricos del antidepresivo.

En una tercera fase, en individuos con daño hepático o cirrosis, ocasiona una disminución del nivel enzimático P450, lo que provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas del antidepresivo.

Otro sistema, de menor importancia, es el de los peroxisomas. Los peroxisomas son organoides presentes en todas las células que contienen enzimas oxidativas. Al igual que las mitocondrias se reproducen por fisión binaria y tienen una vida media de 5 días. A través de las catalasas pueden formar y descomponer el peróxido de hidrógeno sustancia tóxica para el organismo.

En el hígado las catalasas utilizan el peróxido de hidrógeno para oxidar y neutralizar la toxicidad del alcohol a acetaldehído.

13-5. Genética ligada al alcoholismo

Hasta el presente se estudiaron tres tipos de genes y su relación con el aumento o disminución del riesgo de ser alcohólico (algunos alelos de los genes ADH y ALDH y el alelo Al del gen del receptor D2). Una predisposición genética podría explicarse, en parte por la existencia en muchos alcohólicos de una forma inactiva de la isoenzima ALDH2, que impide la metabolización del acetaldehído.

Durante mucho tiempo se sabía que personas de origen asiático o amarillo tenían una mayor sensibilidad al alcohol que personas de origen caucásico.

En 1972 se publicó el primer estudio sistematizado sobre la diferencia racial en la sensibilidad al alcohol. Se observó que el 80 % de asiáticos y alrededor del 50 % de indoamericanos presentaban una sensibilidad aumentada a la ingesta del alcohol (alcohol flusher). En cambio, sólo el 10 % de caucásicos tenían esta particular sensibilidad. En las personas que eran alcohol-sensitivas, se halló un aumento de acetaldehído, responsable de la toxicidad.

Existen distintas clases de isoenzimas para la ADH como de ALDH. La ADH-tipo I tiene una alta actividad para oxidación del alcohol, también actúa en la oxidación de neurotransmisores. Es abundante en el hígado y también se localiza en otros tejidos (pulmón y riñón). No se detecta en cerebro. Está codificada por tres genes localizados en el brazo largo del cromosoma 4. Dentro de ADH tipo-I hay varias clases, las cuales presentan polimorfismo.

La ADH-tipo II se encuentra en el hígado (un tipo enzimático muy similar se encuentra en el estómago).

Las mujeres tienen más sensibilidad al daño hepático producido por el alcohol que los hombres. Esto se debería a la menor actividad de la ADH tipo-II, que no les permite metabolizar el alcohol en el estómago.

Se ha clonado el gen ADH 6 que produce una enzima con características de la ADH tipo II. Este gen se expresa en estómago y posee un elemento respondedor hormonal. Podría ser el responsable de la sexo-dependencia de esta isoenzima.

A la ADH-tipo III se la encontró en cerebro, testículos y glóbulos rojos.

Todos los genes ADH están localizados en el cromosoma 4q2l-25. En la ADH2, sub unidad 0, ADH3 subunidad y, ADH 4 subunidad B, donde son polimórficas presentan más de un alelo común en ese locus.

La frecuencia de tipo "salvaje" de ADH2 supera al 90 % en caucásicos, pero está presente sólo en el 30 % de los asiáticos.

Otro gen atípico se encuentra en sujetos de raza negra (ADH2).

La ALDH hepática del citosol (ALDH1) y la ALDH hepática mitocondrial (ALDH2), son las que presentan la actividad más alta para la oxidación del acetalaldehído. Se las considera importantes en la detoxificación.
Alrededor del 50 % de asiáticos pierden la actividad ALDH2 en hígado.

Esto se debe a una mutación genómica en el locus de ALDH2, punto de mutación guanina/citosina --- > adenina/timina (G/C -> A/T) en el exxon 12, que resulta en la sustitución en la posición 487 de Glu--Lys.

La ALDH2 mitocondrial es codificada por un gen en el cromosoma 12. El 50 % de los orientales tienen un punto de mutación en este gen. Esta variante inactiva de la enzima contribuye a la reacción "tipo-disulfiram", post-ingesta alcohólica, en muchas personas de este grupo étnico.

La variante activa, que actuaría como protectora frente a grandes consumidores de alcohol, sólo se encuentra en el 5 % de los japoneses alcohólicos.

La ALDH2/2 es una forma atípica y la principal causa del rechazo alcohólico en la población asiática. La frecuencia de variación del gen es baja o nula para caucásicos.

La multiplicidad de isoenzimas ALDH y sus polimorfismos marcan futuros y promisorios estudios en el campo del alcoholismo humano.

Los estudios que han focalizado el polimorfismo en DRD2 (Taq-1) para encontrar asociaciones con poliabuso de sustancias, fueron contradictorios. No se pudo reproducir una relación entre un cambio mutacional en el gen que codifica el receptor dopaminérgico D2, descrito como relacionado con el alcoholismo

En resumen:
Hasta el presente se estudian tres tipos de genes y su relación con el aumento o diminución del riesgo de ser alcohólico (algunos alelos de los genes ADH y ALDH y el alelo Al del gen del receptor D2).

Otros estudios tienen el enfoque de la respuesta subjetiva (euforia a las BZD) en adultos jóvenes que están en alto riesgo de ser alcohólicos por la afección de uno de sus padres. Los factores de riesgo son diferentes para hombres y mujeres. La preexistencia de un trastorno psiquiátrico es más importante para las mujeres (trastornos depresivos).

El riesgo de tomar de manera excesiva, tanto para hombres como para mujeres, se ha reportado relacionado con la presencia de trastorno antisocial en los padres.

Una predisposición genética podría explicarse, en parte, por la existencia en muchos alcohólicos de una forma inactiva de la isoenzima ALDH2, que impide la metabolización del acetaldehído.

La acumulación de acetaldehído puede llevar a un incremento de productos de condensación en aldehído como son la tetra hidropapaverolina y salsolinol -conocidas como tetrahidroquinolinas (THIQs)- y de la beta-carbolinasa.

13-6. Psiconeurobiología del alcohol

El etanol es una pequeña molécula orgánica constituida por un esqueleto de dos átomos de carbono, átomos de hidrógeno y un grupo hidroxilo (C2 H2 OH). Este último brinda a la molécula sus propiedades hidrosolubles (hidrofílicas), mientras que el esqueleto hidrocarbonado, las propiedades liposolubles (hidrofóbicas). Estas características determinan múltiples sitios probables de acción.

a) Efectos sobre las membranas lipídicas

Si bien el etanol produce cambios en la fluidez de las membranas y esto puede interferir con la propagación del potencial de acción, existen condiciones fisiológicas, como pequeños cambios de temperatura, que también modifican dicha fluidez de manera equivalente, lo que relativiza esta hipótesis.

b) Efectos sobre el sistema gabaérgico

El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores: el GABA-A, receptor ionotrópico que permite la entrada de cloro a la célula; el GABA-B, receptor metabolotrópico, ligado a la proteína G y el GABA-C, ionotrópico y de localización periférica.

El efecto agudo del alcohol sobre el receptor GABA-A implica un incremento de la neurotransmisión gabaérgica. Esto ocurriría por una modificación de la sensibilidad del receptor a partir de cambios en la configuración de sus subunidades.

El receptor GABA-A está compuesto por una estructura pentamérica con subunidades proteicas que atraviesan la membrana y configuran entre ellas el canal para el ingreso del cloro. Las subunidades conocidas se agrupan con el nombre de alfa (seis subtipos), beta, gamma y épsilon.

El alcohol induce la fosforilación a través de una proteinoquinasa C (PKC), de la subunidad gamma-2, por lo que aumenta la sensibilidad del receptor.

Existen 2 formas de la subunidad gamma 2: la forma corta (gamma 2-S) y la larga (gamma 2-L). Ambas se diferencian en un pequeño sitio adicional, presente en la forma larga, de 8 aminoácidos, que es un sitio para la fosforilación proteica.

Para que exista sensibilidad a los efectos del alcohol en pequeñas concentraciones, es necesaria la presencia de la forma gamma 2-L. Como consecuencia se produce un viraje hacia la izquierda en la curva dosis-respuesta del GABA y toda molécula agonista a este nivel, incluyendo benzodiazepinas (BZD) y barbitúricos pueden incrementar su efecto.

El incremento de sensibilidad del receptor no es uniforme. Varía según la localización dentro del SNC (septum medial, colliculus inferior, sustancia nigra, globo páido ventral y banda de Broca).

La célula de Purkinje de la corteza del cerebelo es un sitio importante de modulación gabaérgica, a partir del cual se expresan las manifestaciones clínicas del alcohol, con el detrimento de la función motora asociado.

El efecto crónico del alcohol implica una disminución de la neurotransmisión gabaérgica.

Ello se logra a partir de cambios en la sensibilidad del receptor GABA-A por medio de diferentes configuraciones de las subunidades que lo conforman (por vía del ARN mensajero). Se producirían modificaciones a nivel j
transcripcional por una alteración del elemento respondedor a los glucocorticoides (GRE), con la consecuente diferencia en la estructura de los receptores.

Estos cambios estructurales implican un desarrollo del fenómeno de tolerancia. Además, determinan una disminución de la acción de los agonistas del receptor GABA-A (ligandos endógenos, BZD, alcohol).

c) Efectos sobre Glicina

La glicina (Gli) es el principal neurotransmisor inhibitorio de la médula espinal y del tronco cerebral. Pertenece a la superfamilia de receptores iónicos, que aumentan la conductibilidad al cloro. El receptor es inhibido por la estricnina (estricnino-sensible), lo que diferencia el sitio de unión de la glicina de la del receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA), que no es afectado por la estricnina. Se conocen dos tipos de subunidades (alfa y beta) y se han clonado cuatro subtipos del primero.

El alcohol impide la unión de la glicina al receptor. Ello produce una disminución de la entrada de cloro con la consecuencia de una hiperexcitabilidad neuronal (el cloro es el encargado de la hiperpolarización negativa inhibitoria de la célula).

Con el consumo crónico la entrada de cloro disminuye aún más, debido a que los canales de calcio de tipo1 L inhiben el canal del cloro. Pareciera existir mayor sensibilidad del receptor cuando las unidades presentes son del tipo alfa-1.

d) Efectos sobre el glutamato

La importancia de la vía glutamatérgica en el alcoholismo humano se basa no sólo en los efectos agudos que produce el alcohol sobre la actividad dé este neurotransmisor, sino también en los efectos crónicos que se observan paralelamente al desarrollo de la excitoxicidad por la acción persistente del glutamato durante el alcoholismo crónico.

Su localización principal es a nivel de células piramidales corticales, vías aferentes sensoriales principales, células granulosas cerebrales y vías excitatorias ascendentes y descendentes.

Los receptores glutamatérgicos se pueden dividir en:

- Receptores ionotrópicos, con dos subfamilias: NMDA y no-NMDA
- Receptores metabolotrópicos, ligados al fosfatidil inositol, AMP cíclico y al sistema de segundos mensajeros.

Los receptores NMDA requieren una despolarización parcial para su activación, dado que normalmente se encuentran bloqueados por el magnesio. Es necesaria la eliminación del magnesio por algunos de los agonistas posibles del sistema para que se produzca la apertura del canal iónico y la entrada del sodio y salida del potasio con el consiguiente efecto excitatorio.

La activación del receptor NMDA se realiza en el:

(1) Sitio de unión de la glicina. La glicina, una vez unida al receptor, incrementa
la actividad agonista induciendo la apertura de los canales iónicos y activa los canales del receptor NMDA. El alcohol impide la unión de la glicina eptor NMDA. Existen antagonistas no competitivos en este nivel: kinurenato, 5,7-dicloro-kinurato y el L-689560.

(2) Sitio de reconocimiento del neurotransmisor, donde actúan los agonistas: glutamato (Glu), S-sulfo-Lcisteína, L-homocisteína, L-aspartato, L-serina-O-sulfato y quinolinato en orden de potencia decreciente. En este sitio actúan antagonistas competitivos (D-AP5, D-AP7 y CGP 39551).

(3) Sitio de unión para antagonistas no competitivos: fenciclidina (polvo de ángel, PCP), su análogo (dizocilpina, MK801, de posible utilidad para el tratamiento de la isquemia cerebral, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia).

(4) Sitio de unión a cationes, donde el magnesio bloquea al receptor.

Los receptores NMDA están ligados en la adquisición de los llamados "potenciales sinápticos de larga duración" (LTP) para la comprensión del aprendizaje y la memoria (ver cap 1, 1-20). El alcohol antagoniza al LTP, debido a sus acciones sobre el receptor NMDA, angiotensina II y calcio.

La inhibición prolongada del receptor NMDA durante la exposición crónica al alcohol produce un aumento de la actividad glutamatérgica, debido al desarrollo de supersensibilidad del receptor NMDA. Esta excitación persistente produce daño neuronal (excitotoxicidad).

El deterioro cognitivo y las lesiones mnésicas observables en el alcoholismo dependen de las modificaciones de la actividad glutamatérgica y de los cambios de la sensibilidad del receptor NMDA. Son similares a los daños neuronales provocados por el ACV y las enfermedades degenerativas de Alzheimer, de Huntington, de Parkinson u otras.

Los efectos neurotóxicos del glutamato pueden ser bloqueados por antagonistas de los receptores NMDA, (gangliósido, memantine), lo que abre una muy interesante perspectiva farmacológica. Algunos investigadores encontraron que el gangliósido GM1 atenúa los efectos de excitotoxicidad inducidos por glutamato en células cerebelosas expuestas crónicamente al etanol (ver cap. 16, 16-9).

La consecuencia de largo plazo de los efectos del alcohol son los cambios en la expresión genética. Ello se produce por intermedio de los genes inmediatos (Inmediate Early Genes, IGEs). Se llaman así porque su transcripción puede ser activada inmediatamente y de manera transitoria sin necesidad de la síntesis de nuevas proteínas (ver cap. 1, 1-22).

Los cambios en la expresión de c-Fos inducidos por la intoxicación alcohólica pueden observarse en diferentes estructuras cerebrales, incluyendo amígdala, estría terminalis, núcleo de Edinger-Westphal, núcleo paraventricular del hipotálamo y locus coeruleus por la PET.

En dosis bajas, el alcohol produce cambios en c-Fos del tipo inhibitorio similar al GABA. En dosis altas provoca cambios múltiples, afectando distintos sistemas de neurotransmisión, especialmente en hipocampo, con las consecuentes acciones sobre la memoria y orientación temporo-espacial (lagunas, black outs)

e) Efectos sobre dopamina

La dopamina es el neurotransmisor más implicado en el circuito de recompensa cerebral (BRR) (ver cap. 14).

El alcohol, a igual que otras sustancias adictivas, produce la activación de circuitos límbicos involucrados en el control de la motivación de la conducta [reforzamiento del área cerebral de la recompensa (Brain Reguard Region, BRR)].

La vía más prominente de esta zona es la dopaminérgica mesolímbica, proyectada desde el área tegmental ventral (ATV) del cerebro medio, hacia el núcleo accumbens.

Además de las neuronas dopaminérgicas y opioides, también están involucrados los receptores canabinoides.

El sistema dopaminérgico está más asociado con el incentivo, con los aspectos preparatorios de recompensa típicamente experimentada como una sensación de estremecimiento, urgencia o anhelo (craving).

En cambio, al sistema opioide se lo relaciona al acto de "consumación", satisfacción ligada a la saciedad, que incluye sedación, reposo y deleite.

El alcohol actúa sobre ambos sistemas de recompensa cerebral.

La MAO B es inhibida selectivamente por el alcohol, por lo que existen mayores niveles de dopamina en bebedores que en no bebedores. Esto estaría de acuerdo, con algunos cuadros de delirium tremens que responden mejor a los neurolépticos.

La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) está implicada en la mediación de las consecuencias negativas y del estrés, producido por el retiro agudo del alcohol.

f)  Efectos sobre la noradrenalina

El locus coeruleus tiene un papel central en la interrelación y coordinación de respuestas conductuales, cognitivas y autonómicas, frente a situaciones de estrés.

Su funcionamiento se acompaña por un procesamiento óptimo de la información en el cerebro. Su hiperactividad produce un estado de alerta inadecuado (hyperarousal), que lleva a una disminución del rendimiento ante circunstancias que requieran de una atención focalizada o sostenida.

La modulación de su actividad se realiza a través del receptor alfa-2 adrenérgico (presináptico) y del receptor opioide u.

La activación del alfa-2, produce una hiperpolarización de las neuronas del locus, con efectos inhibitorios de su frecuencia de descarga. Este efecto se produce por un doble mecanismo: aumento de la permeabilidad al potasio (mediado por proteína G) y disminución de la entrada de calcio a la célula. Dado que la activación del receptor g produce los mismos efectos, ambos receptores son una doble puerta de entrada, con posibilidades de modulación recíproca.

El alcohol en forma aguda provoca la hiperpolarización del locus, con disminución de su frecuencia de descarga, efecto mediado por receptores ¡l. Llevado a una situación crónica, el locus se supersensibiliza, con un incremento de la frecuencia de los disparos durante la abstinencia alcohólica. La clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico presináptico) puede disminuir la frecuencia de los disparos

g) Efectos sobre serotonina

Un incremento de la función de la serotonina (5-HT), conlleva a una disminución del consumo de etanol. Esta hipótesis se basa en la modulación que ejerce el sistema 5-HT sobre los niveles de dopamina en el núcleo accumbens y en el área tegmental ventral (ATV), con la consiguiente modificación del efecto reforzador del alcohol.

Las neuronas 5-HT3 se proyectan desde el núcleo anterior del rafe y hacen sinapsis con neuronas dopaminérgicas en el ATV (microinyecciones de 5-HT en el ATV aumentan la liberación de DA en el accumbens).

El sistema 5-HT implica una compleja interrelación entre diferentes subtipos de receptores, muchos de ellos con efectos opuestos sobre los sistemas de transducción intracelulares. Como resultado de esto, el efecto clínico de cualquier fármaco serotoninérgico dependerá de los receptores involucrados.

Por ejemplo, se ha reportado que los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (IRRS) y los agonistas de los receptores 5-HT 1 B y 5-HT 1 C reducen la autoadministración de alcohol en animales de experimentación.
Estudios con citalopram y fluoxetina mostraron una reducción del consumo de alcohol en alcohólicos severos (25).
Los receptores 5-HT3 pueden modular la liberación de DA y estarían involucrados en la liberación de acetilcolina y en el control del sistema GABA. Trabajos de experimentación animal con antagonistas 5-HT3, demostraron disminución del efecto estimulante del etanol sobre la liberación de DA en el accumbens. Asimismo demostraron ser eficaces para incrementar la memoria y producir ansiolisis.

Los agonistas del receptor 5-HT1A, como la buspirona, pueden reducir el consumo de alcohol, tanto en animales como en el hombre.

h) Efectos sobre la acetilcolina

El etanol inhibe la liberación de acetilcolina, con algunas diferencias regionales. A través de receptores colinérgicos presinápticos se modificaría la liberación de diferentes neurotransmisores.

i)  Efectos sobre los canales de calcio

El calcio entra a la célula a través de canales dependientes de voltaje, de los que se han descripto al menos tres tipos: tipo T, L y N. Están compuestos por una subunidad principal (alfa 1) y distintas subunidades auxiliares.

La adecuada excitabilidad de la membrana dependerá del adecuado intercambio de iones de calcio y de cloro.

Durante el consumo agudo de alcohol se inhibe la entrada de calcio a la célula, efecto ejercido sobre los canales voltaje-dependientes. Paralelamente, aumenta la entrada de cloro.

Durante el consumo crónico del alcohol, aumenta la densidad de los canales de calcio del tipo L. Se reduce la entrada de cloro, siendo el resultado final un estado de hiperexcitabilidad neuronal, que forma parte del complejo sistema de tolerancia que se desarrolla en el alcoholismo.

j)  Efectos sobre neuropéptidos apioides

El alcohol actúa sobre los receptores mu y delta. Se ha descripto un efecto bifásico sobre el receptor mu, con aumento de la sensibilidad, a bajas concentraciones de alcohol y con disminución de la sensibilidad a altas concentraciones.

Reduce la síntesis y liberación de pro-opiomelanocortina (POMC), con la consiguiente disminución de liberación de beta-endorfinas y metionina-encefalinas.

Está aún en discusión si ejerce sus efectos modificando el pool de opiodes endógenos o a través de la formación de compuestos con actividad opioide generados durante la metabolización del actalaldehido (tetrahídroquinolinas y el salsolinol).

Estudios genéticos recientes han centrado los mecanismos opioides involucrados en el reforzamiento cerebral en el receptor u.

El rol del sistema opioide ha adquirido un gran desarrollo, desde los hallazgos de la disminución del consumo y el bloqueo de los efectos reforzadores y placenteros, después de la administración de antagonistas opioides (naltrexona).

k) Efectos sobre la arginina-vasopresina

La hormona antidiurética (Arginina~vasopresina, AVP) es un neuropéptido sintetizado en hipotálamo posterior, pero también con localización extrahipotalámica. Ejerce un papel muy importante en algunos procesos neuroadaptativos, como aprendizaje y memoria.

La AVP demostró ser necesaria para mantener la tolerancia al alcohol, ya que en ratas, genéticamente deficitarias en AVP, no pudo desarrollarse la tolerancia alcohólica,

l)  Factores neurotróficos

Los factores neurotróficos (FN) son los encargados del crecimiento y diferenciación neuronal durante el desarrollo. También se ha demostrado su importancia en la regulación de la señal de transducción en el cerebro adulto diferenciado.

Existen diversas familias de factores neurotróficos: neurotrofinas, constituidas principalmente por el factor de crecimiento neuronal (FCN); el factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF) y las neurotrofinas 3 y 4 (NT3 y NT4).

Durante el abuso de sustancias, incluido el alcohol, se producen cambios de la citoarquitectura neuronal, con disminución de los niveles de proteínas neurofilamentosas en ATV.

Las neurotrofinas ejercen sus acciones a través de la activación de un complejo sistema de señales en cascada. Los receptores neurotróficos específicos (Trk), producen luego la activación de la proteinquinasa MAP (Mitogen Activated Protein kinases) o de la ERK (Extracelular signal-Regulated protein Kinase).

Esta activación está mediada por una proteína muy pequeña unida al GTP (Ras), que fosforilada produce una cascada de reacciones intracelulares. Éstas tienen participación en la regulación de la expresión de la tirosina hidroxilasa (paso limitante en la síntesis de catecolaminas) y en la modulación de factores de transcripción (Cyclic AMP Response Binding Elemente, CREB.). El alcohol disminuye los niveles de neurotrofinas en el hipocampo, hipotálamo, produciendo una reducción de receptores a éstas en el septum y núcleo de Meinert.

Otra vía de modulación de la acción crónica del alcohol es a través de una citoquina llamada factor neurotrófico ciliar (CNTF).

13-7. Tratamiento farmacológico de la dependencia y abuso del alcohol

Incluye medicaciones específicas como la naltrexona, el disulfiram (hoy en desuso) y el acamprosato, sintomáticas de acuerdo con la psicopatología de comorbilidad y complementarias de orden general (vitaminas, neuroprotectores, etcétera). De todas las moléculas que han sido evaluadas por distintos investigadores para el tratamiento del alcoholismo, incluyendo las que actúan sobre serotonina, dopamina y GABA la única que ha demostrado ser específica, eficaz y segura ha sido la naltrexona.

1) Naltrexona

De todas las moléculas que han sido evaluadas por distintos investigadores para el tratamiento del alcoholismo, incluyendo las que actúan sobre serotonina, dopamina y GABA, la única que ha demostrado ser específica, eficaz y segura ha sido la naltrexona.

Desde hace años se usa para el tratamiento de la dependencia a opiáceos. En 1995, fue aprobada en los EE.UU., para su uso en el alcoholismo.

El consumo de alcohol en ratas aumenta luego de la administración de morfina o en pruebas de evitación (estrés sin escapatoria), que generan la liberación de opioides endógenos. Este incremento es bloqueado por la administración de 10 mg/kg de naltrexona subcutánea.

En pacientes alcohólicos, tratados con 50 mg de naltrexona durante 12 semanas, sólo recayeron el 23 %, en comparación con el 54 %, de los que habían recibido placebo.

a) Mecanismo de acción

Actúa antagonizando los tres receptores opioides (Mu, Delta y Kappa)
La naltrexona disminuye el craving alcohólico (por bloqueo de los opioides endógenos), los efectos reforzadores del alcohol (por anulación de los efectos placenteros) y el displacer asociado a la abstinencia (reforzamiento negativo). No se han descrito síntomas físicos aversivos.

b) Dosis

La dosis es de 50 mg/día por vía oral, en una sola toma diaria. De existir dependencia previa a opiáceos, debe haber un período de 7-10 días de wash out, para evitar un cuadro de abstinencia a opiáceos. No se ha demostrado que dosis mayores a los 50 mg/día sean más eficaces.

La duración del tratamiento es de 12 semanas. Se observó mayor eficacia cuando se realizaron tratamientos combinados con psicoterapia.

c) Farmacocinética

Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. El pico plasmático máximo es a la hora de su ingesta. Su principal metabolito es el beta-naltrexol, que presenta menor antagonismo sobre los receptores opioides que la droga madre. Alcanza 2-10 veces mayores niveles plasmáticos que la naltrexona, lo que contribuye a la duración prolongada del efecto antagonista opioide.

La unión a las proteínas plasmáticas es baja (20 %). Tiene un efecto de primer paso hepático donde se metaboliza el 95 % de la droga madre.

La vida media es bifásica: una fase inicial de 10 horas y una segunda de hasta 96 horas. Ello indica un secuestro por los tejidos y una lenta liberación y concentración plasmática posterior.

El beta-naltrexol tiene una fase inicial de 12 horas y una terminal de 18 horas.
Se excreta principalmente por orina, como beta-naltrexol. El 2-3 % se elimina por heces.

d) Efectos adversos

- Hepáticos: la hepatoxicidad producida por la naltrexona parecería ser dosis-dependiente, observándose cuando se administran dosis superiores a los 200 mg/día. En las dosis de 50 mg recomendadas, puede observarse un discreto incremento de enzimas hepáticas, al comienzo del tratamiento , que luego retornan a sus valores basales. Está contraindicada en hepatitis aguda o en caso de daño hepático, por lo que debe prestarse especial atención a los estudios que evalúen la función hepática en alcohólicos.

- Gastrointestinales: se observan náuseas, dolor abdominal y vómitos en alrededor del 10 % de los pacientes. Constipación y diarreas en menor porcentaje. Se han descripto casos de anorexia y pérdida de peso.

- SNC. puede producir disforia, depresión, fatiga, ansiedad, irritabilidad y confusión.

- Endocrinológicos: la naltrexona eleva los niveles plasmáticos de las hormonas luteinizante, folículo-estimulante, ACTH y cortisol y de las catecolaminas, en forma aguda. Estos valores retornan a niveles normales luego del aumento inicial.

e) Indicaciones

Las principales indicaciones para el uso de naltrexona son el manejo farmacológico de la dependencia a opiáceos y a alcohol. Se estudia su probable utilidad en trastornos de la conducta alimentaria (bulimia nerviosa, atracón, pica), autismo, trastorno disfórico premenstrual, automutilación.

El excelente perfil farmacológico de la naltrexona para el tratamiento del alcoholismo, igual que en la adicción a opiáceos, contrasta con su eficacia clínica. Esto se debe a la baja adherencia al tratamiento que presentan estos pacientes (compliance). Se intenta desarrollar una forma de depósito de la droga, administrable mensualmente, con igual efecto farmacológico, con lo que se espera revertir este problema.

No debe iniciarse tratamiento con naltrexona si ha existido en los últimos 7 días consumo de opiáceos o analgésicos opioides, ya que puede precipitarse un síndrome de supresión.

2) Disulfiram

Existe un numeroso grupo de sustancias que, consumidas junto con el alcohol, producen efectos adversos o tóxicos.

Los individuos saben que no pueden tomar alcohol por una o dos semanas, sin la posibilidad de sufrir serias reacciones tóxicas; por lo que debe haber un acuerdo por parte del paciente a fin de evitar accidentes.

En un estudio realizado con 605 pacientes alcohólicos, comparando dosis de 250 mg, con 1 mg de disulfiram. y placebo, pudo demostrarse diferencias estadísticamente significativas. Los pacientes que fueron tratados con 250 mg de disulfiram fueron los que tomaron menos alcohol.

El disulfiram actúa con eficacia, en pacientes mayores, con buen grado de colaboración, socialmente estables, bien motivados, sin depresión y sin sociopatías.

a) Mecanismo de acción

El alcohol es metabolizado en el hígado por la alcohol deshidrogenasa, a acetalaldehído y luego a acetato por la aldehído deshidrogenasa (ALDH).

Usado junto con alcohol se produce un aumento de los niveles de acetalaldehído en sangre. Se ha postulado que este aumento es el responsable de los efectos desagradables, que produce la combinación. A esta reacción se la denomina reacción etanol-disulfiram (RED).

El acetalaldehído produce hipertensión y no-hipotensión, como usualmente ocurre en la RED, por lo que se supone que quizás haya liberación de otras sustancias mediadoras, como podría ser la histamina.

La inhibición de la ALDH por el disulfiram es lenta (12-24 horas) e irreversible. Para recuperar la metabolización normal del etanol, es necesaria la síntesis de nueva enzima, que demora alrededor de una semana.

La intensidad, duración y magnitud de la reacción producida luego de la sensibilización al alcohol es dosis dependiente y variable de un individuo a otro.

b) Dosis

La dosis recomendada para la inhibición enzimática completa es de 250500 mg/día. Dosis mayores de 500 mg/día pueden producir una alta incidencia de efectos adversos, no relacionados con el alcohol.

Generalmente se comienza con una dosificación de 500 mg/día, durante cinco días, para continuar con 250 mg/día. En el 50 % de los casos con esta dosis, no se produce la RED, por lo que se deberá elevarla al doble.
Las tabletas efervescentes de disulfiram han demostrado tener una biodisponibilidad dos a tres veces mayor que las comunes. La forma implantada en forma subcutánea, no mostró más eficacia que el placebo.

La dosis se administra una vez al día, generalmente por la noche, para atenuar los síntomas de cansancio que pueda ocasionar.

Se ha encontrado que el metabolito activo del disulfiram, que inhibe la ALDH, es el ácido sulfo-metil-éster-dietiltiocarbámico (diethylthiocarbamic acid methyl ester sulfioxide, DETC-MeSo).

c) Farmacocinética

El 80 % del disulfiram ingerido por vía oral es absorbido en el tracto gastrointestinal. El pico plasmático es a la hora de la ingesta.

El compuesto original es metabolizado a dietildithiocarbamato (DDC), que luego es metabolizado a dietilamina carbono, disulfide, glucurónido dietilditiocarbámico (DDC glucoronide) sulfato, y metil éster y a ácido metilesterdietiltiocarbámico (DETC-Me) y DETC-MeSo.

El 30-80 % se elimina por vía renal (como dietilamina, glucoronide DDC y sulfato) y el 12-50 % por pulmón (como carbono disulfide).

La eliminación del disulfiram. es lenta, con detección del 20 % del mismo, luego de una semana de la ingesta.

d) Reacción Etanol-Disulfiram (RED)

La RED comienza entre los 10-20 minutos, luego de la ingesta del alcohol. La severidad de la reacción depende del monto de alcohol ingerido y de la dosis de disulfiram. Como la reacción puede ocurrir aun con cantidades muy pequeñas de alcohol esto debe ser advertido a los pacientes incluyendo el alcohol que puede ser vehículo de medicinas, alimentos, etc.

La utilización de ciertos compuestos que poseen pequeñas cantidades de alcohol, como por ejemplo lociones para después de afeitar o perfumes no es claro si pueden desencadenar RED.

Los síntomas de RED consisten en diaforesis, taquicardia, disnea, hiperventilación, ansiedad, vómitos, náuseas, cefaleas, vértigo y dolor abdominal.

Reacciones más severas pueden causar hipotensión, pérdida de conciencia, colapso cardiovascular y muerte.

e) Efectos adversos

- Cardiovasculares:
trabajadores expuestos al carbono disulfide mostraron mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares, que el grupo control. En pacientes que utilizaban una dosis de disulfiram de 500 mg/día,
durante seis semanas, se observó un aumento de los niveles séricos de colesterol. Este incremento no se observó con una dosis de 250 mg diarios.

- SNC:
en los primeros reportes de uso de disulfiram se establecía una incidencia de alrededor del 20 % de alucinaciones y cuadros psicóticos. En ese momento las dosis usuales de la droga eran de 1,5-2 g/día. Con las dosis de 250-500 mg/día, la incidencia de psicosis se limita a sobredosis accidentales o intencionales, que revierten en una a cuatro semanas al suspender la medicación. La posibilidad de exacerbar los síntomas psiquiátricos en esquizofrénicos, quizás por inhibición de la dopamina beta hidroxilasa, no se ha demostrado en dosis de 250-500 mg/día. Puede ser utilizado con seguridad en alcohólicos con comorbilidad de otros trastornos psiquiátricos.
Puede producirse letargia y decaimiento en el 50 % de los pacientes. De presentarse, estos síntomas duran usualmente dos semanas, pudiéndose controlar con la administración de la medicación durante la noche.

- Hipersensibilidad y reacción tóxica:
del 1 al 5 % de los pacientes pueden desarrollar un rash cutáneo, consistente en eritema, erupción vesicular y prurito en cara y extremidades. Lo más frecuente es que ocurra durante la 14 semana, pero puede incluso ocurrir al año de uso. Esta reacción suele mejorar con tratamiento sintomático.

- Hepatotoxicidad:
Se han reportado 53 casos de hepatitis inducidas por disulfiram, de los cuales 5 fueron reconfirmados por retesteos. Once pacientes murieron. En los pacientes que sobrevivieron el daño hepático fue reversible. La hepatotoxicidad ocurrió, en la mayoría de los casos, entre las dos semanas y los dos meses, de iniciado el tratamiento con disulfiram.
Se recomienda medir la función hepática antes de iniciar el tratamiento y con intervalos de dos semanas los primeros dos meses, en especial la alanino amino transferasa, la aspartato amino transferasa, la gamma glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina. Se discontinuará el tratamiento si alguna de ellas se eleva por arriba de tres veces su valor normal. Luego de cuatro semanas de tratamiento cerca del 30 % de los pacientes desarrollan alguna elevación enzimática. Para la mayoría, esta elevación de los valores enzimáticos no tienen significación clínica y retornan a sus valores normales continuando con el uso de disulfiram.

- Sistema nervioso periférico:
Se han reportado 37 casos de neuropatía periférica (sensoriomotoras, bilaterales, mayores en miembros inferiores y preponderan temen te distales). Afectan todas las modalidades sensoriales.
Los síntomas principales son debilidad generalizada, parestesias e inestabilidad vasomotora. Como lesión primaria se ha hallado degeneración axonal, con pérdida de las fibras de mielina.
Los electromiogramas muestran cambios en la velocidad de conducción y la 83
latencia motora. El 10 % desarrollaban cambios francos, sin desarrollar síntomas de neuropatía periférica durante los seis meses que duró el estudio.
La frecuencia es mayor en mujeres dentro de los tres primeros meses de tratamiento siendo dosis-dependiente. También se han reportado casos reversibles de neuritis óptica bilateral.

3) Acamprosato

Es un análogo estructural del GABA con efectos agonistas en el receptor GABA A y acciones inhibitorias en el receptor NMDA.

El acamprosato (acetilhomotaurinato) es una medicación desarrollada en Europa, que disminuye el deseo de alcohol.

a) Mecanismo de acción

Inhibe la hiperexcitabilidad neuronal (long-lasting), alterando la vía gabaérgica y glutamatérgica. No actúa por la vía opioide y sus efectos podrían ser adicionados a la naltrexona.

Atenúa la acción de los aminoácidos excitatorios a nivel cerebral en los animales, reduciendo la hiperexcitabilidad glutamatérgica de la abstinencia alcohólica.

En estudios con roedores entrenados con alcohol, el acamprosato aumentó la liberación de taurina en el núcleo accumbens, que alcanza niveles similares a los de los roedores no entrenados.

b) Farmacocinética

Se absorbe en forma lenta en el tubo digestivo. No se une a proteínas plasmáticas ni se metaboliza en el organismo. Atraviesa la barrera hematoencefálica, eliminándose por orina en forma inalterada.

La farmacocinética no se modifica en la insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia renal, se recomienda su administración bajo riguroso monitoreo, debido al riesgo de acumulación.

c) Dosis

La dosis es de 1,3 g/día durante 3 meses.

d) Efectos adversos

En el hombre los principales efectos adversos aparecen en el comienzo del tratamiento. Son leves y dependen de las dosis: confusión, diarrea, constipación, náuseas, vómitos, hormigueo en los dedos, aumento o disminución de la libido, frigidez e impotencia.

4) Fármacos de uso sintomático en el alcoholismo

Benzodiazepinas

Constituyen la medicación de elección para la prevención y tratamiento de los síntomas de supresión alcohólica. Algunos autores establecen que no todos los alcohólicos necesitan ser medicados, dependiendo esto de la condición médica previa, características idiosincrásicas propias del sujeto y de su metabolismo en relación con el etanol.

Es conveniente utilizar BZD de alta potencia y vida media prolongada (clonazepam, clorodiazepóxido o diazepam), reduciendo paulatinamente la dosis hasta la supresión total en alrededor de una semana.
Si existe daño hepático previo, se recomienda la utilización de moléculas con otra vía de metabolización, como el lorazepam. Éste se utiliza además en casos de agitación severa en forma inyectable, pudiendo emplearse también los barbitúricos. Se debe evitar el uso de antipsicóticos, por el riesgo de disminuir, aún más, el umbral convulsivo.

Clonidina

El bloqueo de las manifestaciones de hiperactividad noradrenérgica mediante el uso de la clonidina resulta de suma utilidad durante la fase de desintoxicación aguda.

El bloqueo del osdisparosde locus coeruleus se realiza a través del gonismo del receptor alfa-2 presináptico.

Es conveniente una dosis baja (0,025 mg cada 4-6 hs), dependiendo de la tolerancia al efecto hipotensor de la droga.

Los principales efectos adversos de la clonidina son: sequedad de boca, náusea, fotofobia, sedación, efecto diabetógeno y trastornos en la sexualidad.

Recomendamos discontinuar la clonidina gradualmente, ya que puede presentar un cuadro de supresión caracterizado por inquietud, cefaleas, aumento de tensión arterial y frecuencia cardíaca (efecto rebote).

IRSS

La utilización de los IRSS, en el tratamiento del alcoholismo, se propuso luego de comprobar que animales tratados con IRSS y entrenados en el consumo de alcohol tuvieron una leve disminución de la ingesta alcohólica.

Existe un 15-20 % de reducción en el consumo de alcohol, independientemente de la existencia de un trastorno afectivo asociado en comorbilidad.

Los fármacos eficaces, en estudios controlados, son la fluoxetina, la sertralina y la fluvoxamina. El mecanismo propuesto podría ser su efecto antidepresivo y ansiolítico, la disminución de la impulsividad y/o la extinción de contingencias de la recompensa cerebral, de la misma manera que ocurre en trastornos de la alimentación.

Las dosis efectivas diarias son algo más altas que las utilizadas en pacientes depresivos.

Buspirona

Si bien comparte el efecto ansiolítico con las BZD, no actúa sobre el receptor gabaérgico. Carece de todas las otras acciones clínicas de éstas: no produce sedación, ni relajación muscular, ni efecto anticonvulsivante.
Presenta cierto efecto antidepresivo.

Actúa como un agonista completo de los receptores 5-HT1A presinápticos y como un agonista parcial de los receptores 5-HT1A postsinápticos. Produce hiposensibilización del receptor 5-HT2, y presenta cierto efecto bloqueante dopaminérgico: puede revertir la acción cataléptica inducida por neurolépticos en roedores.

Este mecanismo de acción determina que presente un período de 1-2 semanas.

La dosis recomendada es de 5 mg/día, incrementándose cada 2-4 días de a 5 mg de acuerdo a la tolerancia del paciente. La dosis total diaria es de alrededor de 30-60 mg. Sería aconsejable su indicación cuando exista comorbilidad con trastornos de ansiedad y/o historia de abuso previo con BDZ.

Los efectos adversos más frecuentes son mareos, cefaleas, náuseas, nerviosismo. En dosis altas pueden elevarse los niveles plasmáticos de prolactina y de hormona de crecimiento.

Carbamazepina

Actúa en dos niveles:

1) sobre los canales iónicos de Na y K reduciendo el disparo de los potenciales de acción involucrados y

2) a nivel de la transmisión sináptica y post-sináptica incluyendo los neurotransmisores adenosina, noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA, glutamato, sustancia P, y aspartato.

Se la ha utilizado en el manejo de la abstinencia alcohólica por su efecto beneficioso en los síntomas característicos de este cuadro: temblor, nerviosismo, ira, agitación y craving.

La acción sobre el comportamiento impulsivo podría ser otro de los efectos beneficiosos de la droga.

Las dosis utilizadas varían de 200 a 2.000 mg/día, recomendándose valores plasmáticos de 4-12 ug/ml.

Oxcarbazepina

Tan efectiva como la carbamazepina, no produce inducción microsomal hepática, por lo que las diferencias farmacocinéticas vuelven más fácil su utilización.

Las dosis utilizadas son de 300 a 2.400 mg/día.

Valproato

Su utilización sigue los mismos basamentos que con el resto de los anticonvulsivantes, especialmente en casos de diagnóstico dual con trastornos afectivos. Debe monitorearse la función hepática.

Litio

Su efectividad depende de la acción serotoninérgica, estabilizadora, antiagresiva y moduladora del humor.

Complejo B. Tiamina

Los requerimientos diarios de tiamina son de L5-2 mg/día en adultos. Las dosis en alcohólicos son mayores (100-200 mg). La deficiencia de tiamina puede producir polineuropatías, afectando las extremidades inferiores.

La mejoría puede ocurrir luego de tratamiento prolongado de un año o aun más.

Otro cuadro por deficiencias vitamínicas del complejo B que puede aparecer en pacientes alcohólicos es la pelagra. La causa es la deficiencia de niacina que produce una inflamación de las mucosas de superficie, con síntomas que afectan el SNG El cuadro típico se caracteriza por demencia, diarrea, dermatitis y muerte.

5) Terapéuticas complementarias

Sin alcanzar la importancia terapéutica que tienen la tiamina y las vitaminas del complejo B, existe otro grupo de minerales que pueden estar afectados durante el uso crónico del alcohol.

El magnesio se encontró con bajos niveles séricos y tisulares. Existe pérdida por vía renal, gastrointestinal, por déficit de fosfatos, acidosis y/o alcalosis, deficiencia de vitamina D, etc.

La deficiencia de este mineral contribuve a aumentar la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular.

El metabolismo del alcohol tiene lugar en el hígado. Expone a los tejidos a un estrés oxidativo, a partir de la producción de radicales libres y de una disminución de los antioxidantes protectores. Los radicales libres dañan el hígado, el SNC, testículos, miocardio y músculos esqueléticos.

Además, experimentos con animales muestran que los radicales libres inducidos por el alcohol promueven la formación de tumores. Se necesitan realizar más estudios clínicos para confirmar si altas dosis de vitamina E, o alfa-tocoferol, su forma más activa, son protectoras para grandes consumidores de alcohol.

Los gangliósidos se utilizan habitualmente cuando existen complicaciones neuropáticas periféricas. Sin embargo, se estudia su posible utilidad para revertir los fenómenos de excitotoxicidad por exceso de activación glutamatérgica. Su administración es exclusiva por vía intramuscular (ver cap. 16 16-9).

13.8. Manejo de intoxicación aguda

Se trata de la eliminación del alcohol y el reajuste de todos los sistemas en ausencia del mismo.

Se requiere mantener a los pacientes en un lugar seguro y apropiado, proveyendo adecuada hidratación y orientación para el paciente y/o su familia. Deben controlarse los parámetros clínicos, con especial énfasis en el estado mental y la condición médica general.

En lo posible, debe verificarse la existencia de uso de sustancias concomitantes, ya que puede complicarse la evolución clínica. Del mismo modo, los pacientes que tengan una historia de consumo prolongado, en grandes cantidades, o antecedentes de complicaciones por síntomas de abstinencia, están en riesgo cierto de producir cuadros de abstinencia con complicaciones médicas severas, por lo que deberá evaluarse su hospitalización.

13-9. Manejo de abstinencia

Los síntomas clínicos de una abstinencia alcohólica leve o moderada ocurren en las primeras horas, luego de cesar una prolongada y fuerte ingesta alcohólica.

Éstos son distrés gastrointestinal, ansiedad, irritabilidad, elevación de la presión arterial e hiperactividad autonómica.

Los síntomas de abstinencia alcohólica severos dependerán de la historia previa, y luego de una interrupción o disminución de la ingesta alcohólica pueden aparecer síntomas de obnubilación de la conciencia, dificultad para sostener la atención, desorientación, crisis de gran mal, alcalosis respiratoria y fiebre.

Menos del 5% de los cuadros que se desarrollan presentan síntomas severos, y menos de 3 % desarrollan cuadros convulsivos del tipo gran mal.

La mortalidad de los pacientes que experimentaban delirios en la abstinencia era alta, pero actualmente con la terapéutica y diagnóstico temprano, no superan el 1 %.

Puede aumentar el riesgo de colapso cardiovascular si existe previamente desnutrición, alteración electrolítica o infecciones.

Algunos autores recomiendan la administración rutinaria de BZD, aprovechando la tolerancia cruzada con el alcohol, con el objeto de prevenir la aparición de un síndrome de abstinencia.

Las más utilizadas son el diazepam 10 mg cada 2-4 horas; clorodiazepóxido 50 mg cada 2-4 horas y lorazepam 1 mg cada 2 horas. Se recomienda la utilización de moléculas de vida media relativamente corta, como oxazepam y el mismo lorazepam. En pacientes refractarios a las BZD pueden utilizarse barbitúricos.

Una vez controlados los síntomas autonómicos en las primeras 24 horas, se sugiere disminuir la dosis gradualmente en 3-5 días. Los pacientes con historia severa de cuadros de abstinencia deberán continuar en tratamiento farmacológico específico durante un tiempo prolongado.

Se debe administrar tiamina, en forma rutinaria, para prevenir las secuelas neurológicas usuales, por el uso crónico de alcohol.

Pueden administrarse beta-bloqueantes y/o clonidina para el control del temblor y los síntomas de hiperactividad autonómica, recordando que no actúan en la prevención de posibles cuadros convulsivos.

13-10. Trastornos clínicos y comorbilidad psiquiátrica

La presencia conjunta de alcoholismo con signos y síntomas que indiquen un cuadro de distimia, depresión mayor o trastorno de ansiedad es frecuente. Hecho el diagnóstico de enfermedad comórbida, se debe instalar la farmacoterapia adecuada.

En pacientes depresivos, deben indicarse preferentemente IRSS, debido al menor riesgo de morbimortalidad que ellos presentan, en comparación con los tricíclicos, cuando se asocian con alcohol.

El uso de BZD en pacientes con trastornos por ansiedad y alcoholismo es controversial, debido al alto porcentual de abuso de estos fármacos. Es preferible el uso de buspirona, por el bajo riesgo de abuso, por no tener tolerancia cruzada con alcohol y por tener cierta acción específica en disminuir el uso de alcohol.

13-11. Síndrome de Wernicke - Korsakoff

Una de las manifestaciones de la toxicidad alcohólica en el SNC es el trastorno amnésico o síndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK).
Éste es un trastorno neurológico asociado al déficit de tiamina.

La mayor parte de las veces se asocia con alcoholismo, pero puede ocurrir en cualquier condición que produzca una deficiencia de tiamina, como ser, síndromes de malabsorción, anorexia severa, tirotoxicosis o pacientes en hemodiálisis.

La frecuencia del trastorno es del 3 % del total de trastornos relacionados con alcohol. Clásicamente se caracteriza por una encefalopatía que comienza de manera abrupta, con disturbios oculomotores, ataxia cerebelosa y confusión mental.

No hace falta esta tríada para hacer el diagnóstico, siendo la frecuencia de la confusión mental casi el triple que los de la ataxia y de las crisis oculares (pueden variar desde el nistagmus a la parálisis completa).

La ataxia es troncal y esta condición puede preceder a la confusión mental en varios días.

La deficiencia crónica de tiamina produce parálisis del sexto par, ataxia y confusión y es asociado con lesiones necróticas de los cuerpos mamilares y distintas regiones del cerebro medio y tálamo.

En un estudio realizado con animales, luego de una semana de dicta libre de tiamina y con la inyección diaria de un antagonista de la tiamina, la pyrithiamina, se desarrollaron lesiones neuronales en ratas, similares en su carácter y distribución a la enfermedad de Wernicke en humanos.

En los animales en los cuales la deficiencia de tiamina fue producida experimentalmente se encontraron significativos incrementos de glutamato extracelular. Este incremento fue selectivo para el tálamo ventral posterior, donde el glutamato excesivo induce la neurodegeneración por excitocitosis. Con la administración de tiamina, estos cambios son reversibles en la corteza cerebral pero no en el tálamo.

El tratamiento previo con el antagonista NMDA, el MK-801 previno las lesiones del tálamo medial y en los cuerpos mamilares y fue protector de los déficit producidos por la piritiamina en las ratas.

Joyce confirmó la condición patológica superpuesta entre la excitoxicidad y la deficiencia de tiamina, crucial en las lesiones diencefálicas.

Se detectaron una reducción de enzimas tiamina-dependientes en el vermis cerebeloso en dos pacientes alcohólicos que murieron con el SWK Ésta es la primera demostración de la relación directa entre el metabolismo tiaminodependiente y este síndrome.

La encefalopatía tiene una mortalidad del 15 %, en caso de no tratarse. Debe ser considerada una emergencia médica. La recuperación es incompleta en el 40 % de los casos.

Alrededor de 80 % de los pacientes que sobreviven al Wernicke pueden desarrollan una psicosis de Korsakoff.

La psicosis de Korsakoff corresponde a la fase crónica de la encefalopatía de Wernicke. Se caracteriza por presentar trastornos de la memoria, amnesia anterógrada y retrógrada, desorientación, apatía y fabulación de relleno. La ideación confusa es frecuente. La recuperación es variable. Más de la mitad de estos pacientes presentan síntomas permanentes.

13-12. Síndrome alcohólico fetal (SAF)

Se caracteriza por retardo mental, bajo peso al nacer y defectos en el recién nacido. Su frecuencia es de 1/700 nacimientos. El alcohol atraviesa la placenta; por lo tanto puede afectar al feto y constituir un factor de riesgo agregado en mujeres alcohólicas embarazadas.

Distintos estudios sugieren que la región cerebral más vulnerable a la acción del alcohol, en el período prenatal, es el hipocampo, que produce una perturbación de la regulación del receptor glutamatérgico.