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CAPíTULO 8: Tratamiento de los trastornos de angustia (pánico) y de la fobia social
Tratamiento psicofarmacológico del desorden de pánico
8-2. Psiconeurobiología del pánico
Los estudios clínicos y el alivio que proporcionan los tratamientos psicofarmacológicos han demostrado que el trastornotiene un sustrato neuroanatómico y fisiopatológico característico, evidenciable por las neuroimágenes.
La dimensión neuroquímica ha sido estudiado clínica y experimentalmente. La conducta en animales de experimentación, a los que se administró en el sistema septohipocámpico -que es parte del sistema límbico- alcohol o barbitúricos, fue similar a la de aquellos a los cuales se les había anulado experimentalmente esa región.
Este sistema sería el encargado de comparar los estímulos sensoriales en función de las experiencias pasadas, y está influenciado por los núcleos serotoninérgicos del rafe y por los noradrenérgicos del locus coeruleus (LQ. Su estimulación produce ansiedad y su inhibición, ansiolisis.
El locus coeruleus, situado en la protuberancia
– posee el 50 % de las neuronas noradrenérgicas centrales,
– es el mayor productor de noradrenalina cerebral,
– recibe las proyecciones del sistema reticular ascendente y de los núcleos sensoriales,
– envía aferencia a casi todas las estructuras cerebrales.
Las experiencias con monos demuestran que interviene en la regulación de los comportamientos de alarma, de miedo y del despertar. Su actividad se acompaña por aumento de metoxifenfiglicol urinario y del líquido cefalorraquídeo, como expresión de la noradrenalina central.
En los estudios realizados con PET, se observa una asimetría hemisférica en los pacientes con pánico. Esta asimetría consiste en el aumento del flujo sanguíneo en la parte derecha, sin que exista una disminución en la parte izquierda. Esta anomalía podría tener relación con el aumento de la actividad neuronal o la alteración anatómica. En cambio, en pacientes con pánico a los cuales se les administraron benzodiazepinas de alta potencia -como alprazolam y clonazepam-, hay aumento bilateral del flujo sanguíneo, es decir en ambos polos temporales.
Esta vulnerabilidad o predisposición se traduce en un aumento del alerta o vigilancia, que produce aumento de actividad parahipocámpica con descargas en áreas prefrontales, hipotalámicas, talámicas e hipofisarias, que a su vez provoca descargas noradrenérgicas y de cortisol.
Sin embargo, estas manifestaciones no son específicas de la ansiedad, ya que también se observan en el estrés y en diferentes estados emocionales, como la rabia, la alegría y la excitación sexual.
Aunque la causa exacta de los trastornos por angustia no ha sido aún determinada, los estudios clínicos sugieren la participación de:
1) Activación espontánea de tipo kindling.
2) Una disfunción del sistema noradrenérgico del locus coeruleus.
3) Alteración de la modulación que el sistema serotoninérgico ejerce sobre el noradrenérgico.
4) Disfunciones del sistema respiratorio. Teoría del lactato. Hipersensibilidad al dióxido de carbono. Teoría de la «falsa sofocación».
5) Una disfunción del ionóforo BZD-GABA-A.
6) Alteración de péptidos.
1) Activación espontánea de tipo kindling
Recientemente se ha establecido que los componentes condicionados de la sensibilización o kindling se relacionan con un aumento de la liberación dopamina en el núcleo accumbens. Los bloqueantes dopaminérgicos D2 bloquean el desarrollo de la sensibilización, pero no su permanencia a lo largo del tiempo. La benzodiazepinas actuarían de manera inversa.
De manera similar a la que ocurre en la epilepsia con la convulsión motora, en el pánico se facilitaría la descarga emocional. La exposición repetida y subsecuente a factores estresantes incrementa la función dopaminérgica.
Lesiones en la amígdala o el núcleo accumbens bloquean el desarrollo de la sensibilización inducida por cocaína. En contraste, las lesiones del hipocampo y la corteza frontal no tienen este efecto.
2) Disfunción del sistema noradrenérgico del locus coeruleus
Las neuronas del locus coeruleus contienen en su superficie receptores presinápticos y postsinápticos, incluyendo los receptores alfa-adrenérgicos. Estos receptores actúan como un mecanismo de retroalimentación, que controla la liberación de su propia noradrenalina. Sin embargo, cuando se produce la liberación de grandes cantidades de neurotransmisores, como ocurre en los estados de ansiedad, es posible que el bucle del autorreceptor de retroalimentación presináptica alfa-2 adrenérgico se sobresature y falle sin poder cerrar la descarga, y provoque de esta forma el aumento de la liberación de noradrenalina.
Los agonistas alfa-2, como el isoproterenol y la yohimbina, aumentan la ansiedad, en tanto que los bloqueantes la disminuyen.
El sistema noradrenérgico cerebral controla también, al menos de manera parcial, la actividad del sistema nervioso simpático periférico. El sistema noradrenérgico se encuentra especialmente alterado en el pánico y en trastornos por estrés post-traumático (TSPT).
Los pacientes frecuentemente presentan síntomas vasculares, gastrointestinales y respiratorios. El locus coeruleus es el responsable de las alteraciones periféricas. Estímulos mínimos en estos pacientes activan el núcleo y la consecuencia son los ataques de pánico o los flash-backs, del TSPT.
La taquicardia, el vasoespasmo arteriolar coronario y esofágico -que produce una angina microvascular- la taquipnea, hipoglucemia, distensión visceral y una marcada sensibilidad a los estímulos interoceptivos son las manifestaciones más características del trastorno.
Clásicamente, se ha descripto que simultáneamente, el aumento de calcio y fosfatos lleva a la alcalosis respiratoria y la hiperventilación; así aparece la clásica tríada de
– dolor precordial,
– hormigueos,
– sensación de muerte inminente.
La súbita reinhalación de anhídrido carbónico permite que el centro respiratorio bulbar inhiba la hiperventilación.
El sistema noradrenérgico participa en el desarrollo de los síntomas fóbicos de estos pacientes.
La implicancia de las neuronas noradrenérgicas en el aprendizaje y la memoria se relaciona con la persistencia de recuerdos traumáticos que, a su vez, activan el sistema noradrenérgico tanto en el pánico como en el TSPT.
3) Alteración de la modulación que el sistema serotoninérgico
ejerce sobre el noradrenérgico
Existe una interacción entre el sistema serotoninérgico y noradrenérgico, donde están involucrados el locus coeruleus y núcleo del Rafe. Aparentemente, en el caso de trastorno de pánico, la parte del Rafe más comprometida sería la medial.
La inyección directa de 5-14T en el LC genera una inhibición tónica de su actividad. » inhibición fásica genera un aminoácido excitatorio (glutamato), proveniente del núcleo paragigantocelularis, posiblemente a través de receptores 5-HT1A.
La fluvoxamina altera la expresión de los aminoácidos excitatorios y reduce la ansiedad producida por la yohimbina en los pacientes con trastornos de pánico.
En el ámbito periférico existen estudios controvertidos sobre lo que ocurre con la serotonina y la captación de la misma por las plaquetas. Esta controversia no permite establecer una conclusión en la ansiedad como ocurre en el caso de la depresión donde la captación de serotonina se haya disminuida.
La complejidad del sistema de receptores serotoninérgicos dificultan el hallazgo de resultados definitivos en cuanto a la implicancia de la función serotoninérgica en el trastorno de pánico. Hasta ahora, es claro, que el sistema serotoninérgico regula el sistema noradrenérgico.
4) Disfunciones del sistema respiratorio. Temía del lactato. Hipersensibilidad al dióxido de carbono (falsa sofocación «).
La infusión de una solución de lactato 0,5 molar induce hiperventilación en sujetos panicosos. Esta reacción es específica para el pánico, a diferencia del resto de los trastornos por ansiedad. El tratamiento del pánico con imipramina bloquea este efecto del lactato.
El mecanismo panicogénico del lactato aún no es bien conocido. Una hipótesis se basa en que la alcalosis sistémica produce vasoconstricción en los vasos cerebrales, generando isquemia, con el consiguiente aumento del lactato intracelular. La infusión de lactato provocaría aumento del ácido pirúvico en los quimiorreceptores, con la disminución de su pH. Por consecuencia, los pacientes con pánico tendrían una hipersensibilidad a las alteraciones del pH.
Este modelo se ve limitado porque aún no se conoce, cómo cambios de pH en la circulación se pueden reflejar intracelularmente. Los efectos fisiológicos del bicarbonato de sodio, que producen paradójicamente acidosis intracelular, serían similares al lactato. La acidosis intracelular o la hipoxia serían necesarias como estímulos neuronales.
Otra hipótesis es la inducción de una alcalosis metabólica. La infusión de lactato es metabolizada a CO 2 que rápidamente atraviesa el SNC, este aumento central incrementa la frecuencia ventilatoria, por la vía de estimulación directa de los quimiorreceptores.
El aumento de la presión parcial de C02 cerebral puede ser un estímulo importante para el LC, produciendo pánico por estimulación del mismo.
Existen también estudios que intentan demostrar que el lactato no se metabolizaría a C02
Para ambos modelos el estímulo de los centros respiratorios produce aumento de la ventilación, hipocapnia y alcalosis respiratoria: el pánico puede ser provocado por incremento de la presión parcial de C02 (hipercapnia).
Recientemente Klein ha tratado de demostrar que los pacientes con pánico tendrían una alteración en la interpretación del estímulo en un «detector de sofocación «, situado en el núcleo braquial, que produce un rápido distress respiratorio seguido de hiperventilación, pánico y urgencia por huir. Esta teoría engloba a la de hipersensibilización al dióxido de carbono. Se concluye, que el trastorno se debería a una falla en el sistema de «alarma por sofocación»
Estos aspectos psiconeuroquímicos dividen al pánico en dos: con y sin agorafobia.
Los pacientes con agorafobia tendrían una hiperventilación crónica con disminución de la CO 2 y del bicarbonato. Estas variables alteradas por la hiperventilación crónica se normalizan cuando hay remisión del trastorno.
La hiperventilación crónica no produce pánico, pero es compensada por una adaptación del «detector de sofocación «, que dispara el sistema de alarma con valores inferiores de PCO 2
La hiperventilación crónica es un mecanismo adaptativo a la hipocapnia. Su presencia se la relaciona con la presencia frecuente de «suspiros», a los que precede una sensación de opresión respiratoria. La profundización de la respiración, al inicio del suspiro, triplica el flujo respiratorio normal.
La CO 2 disminuye abruptamente, compensando el distress respiratorio. La hiperventilación crónica generaría una disminución en el umbral del «detector de sofocación»
La hiperventilación produce así una paradoja. En el sueño, la C02 aumenta en los estadios 3 y 4 (momentos donde los pacientes suelen tener sus crisis panicosas), no ocurre lo mismo durante el REM.
Durante la fase lútea, la progesterona disminuye la C02 por hiperventilación, actuando directamente sobre los quimiorreceptores. En el premenstruo, al disminuir la progesterona, aumentan las crisis de pánico. Uno de los mecanismos de acción de la fluoxetina sería actuar directamente sobre el «detector de sofocación».
5) Disfunción del ionóforo BZD-GABA-A.
Los antagonistas benzodiazepínicos ocupan el receptor sin producir efectos farmacológicos. Mientras que los agonistas inversos, como las betacarbolinas, son ansiogénicos y proconvulsivantes (ver cap 4, 4-8).
Las benzodiazepinas de alta potencia, que actúan sobre el receptor agonista GABA-A son antipánico y están consideradas la farmacoterapia habitual del mismo.
Algunos trabajos sostienen que podría haber una anormalidad en el receptor GABA-benzodiazepínico en una población de pacientes panicosos. Ultimamente se han efectuado estudios genéticos que rastrearon las poblaciones de ocho de las trece subunidades proteicas del receptor GABA-A, sin encontrar ninguna alteración genética específica en los mismos.
Los pacientes con trastorno de pánico podrían tener una alteración intrínseca del receptor o una deficiencia de algún agente ansiolítico endógeno.
La inhibición de la síntesis del GABA en el hipotálamo dorsomedial indujo a ansiedad en modelos de laboratorio experimentales de pánico. No se han encontrado defectos específicos del funcionamiento del sistema gabaérgico en los pacientes con trastornos de pánico.
6) Alteración de péptidos.
El rol de la colecistoquinina (CCK) y otros neuropéptidos ha generado gran interés en los últimos tiempos. El efecto ansiogénico de la CCK tiene un receptor específico (CCKB). Los antagonistas de este receptor tienen eficacia clínica incierta en los pacientes con pánico.
La respuesta de la ACTH, a la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y el neuropéptido Y se hallaron alterados. Existen análogos de neuropétidos Y con actividad ansiolítica (ver cap. 2, 2-2).