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CAPíTULO 17: Psicofarmacología en los trastornos relacionados con el ciclo sexual femenino. Síndrome premenstrual, embarazo y puerperio
17-1. Introducción
Las hormonas esteroides actúan sobre la membrana celular de las neuronas a través de canales iónicos y sobre receptores ligados a la proteína G. En presencia de la hormona, el receptor intracelular ha sido hallado en el núcleo de la célula, donde regula la transcripción al ARN mensajero y puede modificar la síntesis proteica. Este modelo es una forma de comunicación genética directa con los genes. El estrógeno se convierte así en un factor de transcripción
El pánico, las fobias, el TOC, la depresión mayor y la distimia son trastornos más comunes en las mujeres que en los hombres.
Estas diferencias suficientemente comprobadas en la prevalencia no se corresponden aún con los hallazgos biológicos, pese a los numerosos aportes de la neuroinmunoendocrinología.
Hay innumerables razones históricas para que esta dificultad persista. Generalmente en los paradigmas de investigación se toman modelos animales, que en la mayoría de los casos son machos, para «evitar» la interferencia de los trastornos producidos por el «estro» sobre la actividad neuronal.
Las mujeres en edad fértil son éticamente excluidas en las fases de investigación de nuevos psicofármacos. Los conocimientos acerca de las drogas y embarazo eran, hasta hace muy poco, la consecuencia de estudios retrospectivos por ingesta casual, al ignorarse la situación del embarazo.
Los nuevos agentes psicotrópicos son lanzados al mercado con poco conocimiento acerca de su efectividad y tolerancia en las mujeres, de su potencial interacción con las hormonas exógenas y de sus efectos sobre el feto.
Existe conciencia médica para la no-intervención, aunque la situación clínica se plantee como extrema. Tomamos como precepto, que la efectividad y tolerancia es igual para hombres que para mujeres. Por ejemplo, las pacientes psiquiátricas, presentan un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, probablemente, por el efecto que tienen los antipsicóticos de provocar aumentos de los niveles de la prolactina.
Stahl se pregunta si los estrógenos hacen del cerebro un órgano sexual o si son hormonas sexuales o neurotransmisores
Los receptores estrogénicos son diferentes al de los neurotransmisores. Influyen sobre el estado de ánimo, las funciones cognitivas y la sinaptogénesis. La acción neurobiológica de los estrógenos y otras hormonas sexuales en el SNC explica su relación con el comportamiento.
Las hormonas esteroides actúan, por lo menos, en dos formas sobre la membrana celular de las neuronas: a través de canales iónicos y sobre receptores ligados a la proteína G.
En presencia de la hormona, el receptor intracelular, ha sido hallado en el núcleo de la célula, donde regula la transcripción al ARN mensajero. El estrógeno se convierte así, en un factor de transcripción genética (ver cap. 1, 1-19).
Cuando los genes son activados, toda clase de eventos pueden suceder en una célula. Estos efectos han sido estudiados en tejidos relacionados más tradicionalmente a los efectos hormonales, órganos de la reproducción, huesos, sistema cardiovascular. En la neurona, a largo plazo, la alteración de la expresión genética puede alterarse dramáticamente, construyendo o desmantelando sinapsis durante un ciclo sexual.
La presencia de estrógenos puede activar la sinaptogénesis y su ausencia no sólo detiene la misma, sino que activa un mecanismo exocitolítico de liberación de glutamato, con destrucción celular.
17-2. Síndrome premenstrual
El seguimiento de varios ciclos menstruales permite diferenciar alguno de los tres síndromes premenstruales. El relato de la pareja, o los hijos, es importante para aclarar el ciclo anímico mensual.
Es un síndrome que aparece en la mayoría de los ciclos menstruales de algunas mujeres, cuya etiopatogenia aún permanece a oscuras. Tiene influencia sobre el estado de ánimo, y muchas veces es necesario tratarlo. Más del 80 % de las mujeres tienen uno o dos síntomas, de ellas un 20 % requieren medicación y un 2-8 % presenta síntomas severos.
Los trastornos inherentes al período premenstrual pueden dividirse en:
1 ) Síndrome premenstrual:
sus síntomas pueden ser la irritabilidad o los síntomas físicos, con alteraciones leves del estado de ánimo; no interfiere en el funcionamiento habitual.
2) Trastorno disfórico premenstrual:
con síntomas afectivos y por ansiedad, produce deterioro en la vida de relación y laboral. En el DSM-IV están definidos dentro de los «trastornos depresivos no especificados». Puede comenzar a cualquier edad, siendo la más habitual entre la segunda y tercera década de la vida. Suele presentarse todos los meses o en la mayoría de los mismos. La población de riesgo está constituida por mujeres con antecedentes personales o familiares de trastornos afectivos de ansiedad y un¡ o bipolares. Las que presentan historia de episodios afectivos o psicóticos en el post-parto, están especialmente predispuestas a presentar síntomas disfóricos premenstruales. La disforia premenstrual puede predecir un trastorno psiquiátrico futuro, generalmente la depresión mayor.
3) Exacerbación de trastornos previos:
hay trastornos psicopatológicos y sistémicos que se modifican a lo largo del ciclo, y sufren intensificación premenstrual:
– psicopalológicos: psicosis, estrés postraumático, TOC, tricotilomanía, fobias, pánico, ansiedad generalizada, depresión un¡ o bipolar.
– sistémicos: porfiria aguda, colon irritable, lupus eritematoso sistémico, hiperbilirrubinemia premenstrual, herpes genital, migraña, epilepsia, alergia, asma, trastornos tiroideos.
Criterios para el diagnóstico de Trastorno Disfórico Premenstrual (DSM-IV)
Cinco síntomas como mínimo: ánimo deprimido, labilidad del ánimo, ansiedad, tensión, enojo, irritabilidad, cansancio, disminución del interés y la concentración, hiperfagia, trastornos del sueño, sensación de estar «fuera de control», y síntomas físicos como dolores de diferente localización o aumento de peso.
Al menos uno de los síntomas debe ser relativo al estado de ánimo.
Los síntomas están presentes en la fase lútea de la mayor parte de los ciclos durante el último año.
Los síntomas causan deterioro en las relaciones sociales y laborales.
Los síntomas están ausentes al menos una semana luego de la menstruación.
Etiopatogenia
El mecanisino íntimo del síndrome aún no se conoce, pero las hipótesis apuntan a los múltiples neurotransmisores e inmuno-neuropéptidos implicados en la regulación hormonal del ciclo menstrual. En el ciclo normal, durante el primer día menstrual, los estrógenos Y la progesterona se encuentran con bajos niveles sanguíneos. La hormona de liberación gonadotrópica (LH-RH) se secreta de manera pulsátil, desde el hipotálamo, y estimula la secreción de la hormona folículo-estimulante (FSH) de la hipófisis. La FSH estimula la secreción de estrógenos de los folículos ováricos y produce la proliferación del endometrio. Los estrógenos aquí producidos, y otras hormonas (inhibina), producen un feedback negativo sobre la FSH de la hipófisis, hasta que un folículo se convierte en predominante y comienza a secretar sus propios estrógenos.
Por motivos que aún se desconocen, antes de comenzar la segunda fase del ciclo, los estrógenos ejercen un repentino estímulo sobre los pulsos de LH-RH, que ocasionan la liberación de hormona luteinizante (LH) hipofisaria. El aumento de los niveles de LH permite la expulsión del óvulo del folículo entre 35 y 44 hs., luego del comienzo de su secreción. Ello determina el final de la fase folicular y el comienzo de la luteal (el cuerpo lúteo comienza a secretar progesterona, y en menor grado estradiol).
Las endorfinas inhiben la frecuencia de los pulsos de LH-RH. Si no existe fertilización, el cuerpo lúteo se atrofia y la progesterona, al decaer abruptamente de nivel, produce la descamación del endometrio con la consiguiente menstruación, alrededor del día 14′ de la ovulación. La disminución del estradiol permite el aumento de los niveles de FSH, dando como resultado la reiniciación del ciclo.
En el trastorno disfórico no se ha podido comprobar ninguna diferencia entre los niveles de las diferentes hormonas, respecto del ciclo menstrual normal.
Sí se han podido demostrar algunos cambios en:
– los pulsos de LH,
– una respuesta anormal a la prueba de estimulación por TRH,
– una respuesta aplanada del cortisol y la HC a la estimulación por L-Triptófano,
– una respuesta aumentada del cortisol a la estimulación con CRH,
– un aumento de la temperatura con melatonina aumentada, y
– una disminución de la cantidad de ondas lentas en EEG del sueño.
Algunas endorfinas aumentan en el pico de la fase lútea, lo que daría cuenta de la depresión y los ataques de voracidad, para luego caer abruptamente en la fase premenstrual, donde aparecen la irritabilidad, el insomnio y la transpiración. El estradiol aumenta el nivel de glutamatos, con la hipersensibilidad del receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA), lo cual posibilita el ingreso de iones cálcicos a la neurona. Son conocidos los síntomas de opresión de nuca y tórax, cefaleas, náuseas y dolores abdominales como producto de la hiperglutaminergia.
Entre el sistema suprahipotalámico y el hipotalámico, hay interpuesto un sistema modulador, compuesto por péptidos opioides y neuronas catecolaminérgicas, sobre el cual interaccionan. La noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y las endorfinas tienden a aumentar la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas, mientras que las beta endorfinas, por el contrario, disminuyen su liberación. La adrenalina podría tener un rol en la ovulación.
Otras sustancias de regulación serían el GABA y la serotonina, ya que se observó que la progesterona interactúa con receptores para el GABA, y que la serotonina disminuye durante la fase lútea en mujeres con alteraciones del ánimo premenstruales.
Aún es desconocido por qué el hipotálamo modifica su funcionamiento en la pubertad y todavía en la menopausia. Se cree que el factor genético cumpliría un rol importante.
17-3. Tratamiento del síndrome premenstrual
La prueba terapéutica con antidepresivos IRSS, de ser exitosa, produce un cambio del ánimo agregado al farmacológico. Al trastorno cíclico se lo piensa habitualmente como «incurable».
De los tratamientos practicados con hormonas, diuréticos y antidepresivos, este último es el que ha demostrado mayor efectividad. Produce una mejoría sintomática más constante en comparación con otros abordajes.
Basados en la hipótesis serotoninérgica, los estudios actuales están centrados en el uso de los IRSS. La serotonina es modificada por los estrógenos y la progesterona. Está implicada en el cambio del ánimo, de la irritabilidad y de la hiperorexia premenstrual, con disminución de su transporte plaquetario.
Antidepresivos
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) han demostrado su eficacia frente al placebo. Los más estudiados son la fluoxetina, la sertralina y la paroxetina. La fluoxetina ha demostrado la mayor eficacia con dosis de 20-60 mg/día. La remisión sintomática se produce, en la mayoría de los casos, a partir del segundo ciclo menstrual.
En un estudio multicéntrico con sertralina (50-200 mg/día), se encontraron resultados similares, con beneficio evidente a partir del primer ciclo.
Existen estudios con tricíclicos (nortriptilina, clomipramina e imipramina), con efectividad superior al placebo. La respuesta positiva a la cloimipramina se observó en tratamiento continuo o administrado en la fase lútea (6).
Los antidepresivos parecen ser el tratamiento más promisorio para el síndrome premenstrual. Se necesitan estudios controlados, con mayor número de pacientes, para poder sacar conclusiones más consistentes.
Otros fármacos
Se ha ensayado la clonidina (agonista alfa-2 presináptico), teniendo en cuenta el exceso de actividad noradrenérgica postulado.
La naltrexona podría inhibir los efectos de la abstinencia premenstrual a opioides endógenos. Dada entre los días 9 y 18 del ciclo, se encontró superior a placebo. Los efectos adversos fueron náuseas, mareos y disminución del apetito.
Se ha utilizado litio, alprazolam y buspirona con diferentes éxitos.
Coadyuvantes del tratamiento Psicofarmacológico
Suplementos nutricionales:
con el antecedente de que la vitamina B6 es eficaz en algunos casos de depresión generada por el uso de anticonceptivos, se probó en la depresión pre-menstrual. Los resultados son controvertidos, pero con informes de mejoría. El mecanismo de acción se debería a que el requerimiento de vitamina B6 es mayor, por el aumento de la kinurenina-niacina, necesaria para el metabolismo del triptófano, inducido por los estrógenos (la excreción de triptófano disminuye en mujeres con depresión premenstrual). La dosis es de 50 mg/día.
Hormonas:
con la hipótesis de que los síntomas son consecuencia de un disbalance hormonal: disminución de progesterona y aumento de estrógenos, se administró progesterona y anticonceptivos con resultados positivos para algunos estudios y nulos para otros.
Si se administra un análogo de la hormona LH-RH, como es el leuprolide, se produce un alivio de los síntomas premenstruales. Las pacientes que no presentaron menstruaciones por el bloqueo del ciclo ovulatorio, mejoraron los síntomas de sofocones, turgencia mamaria, depresión, ansiedad y nerviosismo. En cambio, en las que presentaban depresión mayor no hubo alivio sintomático.
Ello permite demostrar, en pacientes depresivas mayores, que la tensión premenstrual no depende del componente estrogénico. El bloqueo de la LH-RH no impide que persistan los síntomas de la tensión premenstrual, a diferencia del grupo control, con tensión premenstrual, que sí se alivia con el bloqueo de la LH-RH.
Estas estrategias son de poca utilidad, al igual que con danazol (antigonadotrofina). Sólo se utilizan en casos de resistencia a otros abordajes.
La pregunta de si es necesaria la fase lútea para el desarrollo de los síntomas pudo aclararse en una experiencia en la que se bloqueó la progesterona con mifepristone (RU 486) y simultáneamente se administró placebo u hormona coriónica humana. Esta última con el fin de mantener la fase luteal. En ambos casos se produjo la menstruación.
Se pudo demostrar que las pacientes con tensión premenstrual presentaron los mismos síntomas, pese a que el patrón endocrinológico correspondía a una fase folicular temprana. Ello hace pensar que el síndrome representaría un trastorno autónomo, que es seguramente gatillado o desincronizado por el ciclo menstrual.
Bromocriptina:
dado que la prolactina aumenta en la fase lútea, se intentó inhibirla con bromocriptina, con algunos resultados positivos. Los efectos secundarios son: náuseas, cefalea, vómitos, marcos, fatiga y taquicardia.
Diuréticos:
en el período premenstrual se producen fluctuaciones en la filtración capilar y de la permeabilidad a las proteínas plasmáticas. Existe un aumento del agua corporal total y del potasio. La espironolactona demostró ser más eficaz que el placebo en estas pacientes. Los diuréticos serían efectivos en mujeres con aumento de peso premenstrual.
17-4. Trastornos psiquiátricos del embarazo, parto y puerperio
Existen trastornos psiquiátricos de mayor y menor gravedad. En todos ellos, además de las medidas psicoterapéuticas, habrá que considerar la oportunidad del tratamiento psicofarmacólogico adecuado. Es necesario en esta etapa conocer los efectos de los psicofármacos sobre la madre y el feto, aun aquellos conocidos y probados como inocuos a través del tiempo.
Después del parto se distinguen síndromes psiquiátricos de diferente gravedad. Cada uno, con sus características, riesgos e indicaciones terapéuticas. En todos ellos hay una tendencia persistente a las variaciones rápidas y aparentes remisiones totales, seguidas de exacerbaciones (llamados «mercurialidad’).
Desde la descripción de Marcé, en 1858, en Insania en mujeres embarazadas y puérperas, estas variaciones han sido asociadas a los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo.
Pese a los denodados esfuerzos de una organización científica, creada para tal propósito por Marcé, que reunió a psiquiatras y obstetras de cinco continentes, no existe aún lugar definitivo en ninguna clasificación oficial para este tipo de trastornos.
El objetivo fundamental es prevenir la gravedad y el peligro de su no-detección, o de considerarlos de similares características de presentación que los mismos trastornos fuera del embarazo. En el DSM-IV se comienza a perfilar una tentativa de inclusión en diferentes apartados.
17-5. Alteraciones biológicas en el embarazo
En el embarazo, los desencadenantes biológicos de los trastornos mentales son dominantes. En esta etapa, el conocimiento de los mismos permite disminuir la vulnerabilidad psíquica.
Durante el embarazo y el puerperio los factores desencadenantes de origen biológico son dominantes sobre los psicosociales. Aunque el nuevo rol de madre, las expectativas sociales y familiares, el miedo a las dificultades económicas, la pérdida del soporte familiar y los conflictos de pareja son lo suficientemente estresantes como para precipitar un episodio de descompensación.
El eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo está muy comprometido en el desarrollo y crecimiento del embrión desde sus primeras etapas. Dado que en las mujeres con desórdenes afectivos también se altera, el embarazo se convierte en un factor de vulnerabilidad del trastorno.
En 1978, Amino describió un grupo de mujeres puérperas con anticuerpos anti tiroideos, piernas frías, piel seca y tumefacción de la parte anterior del cuello.
Los anticuerpos aumentan durante 2 a 5 meses luego del nacimiento, para disminuir después del año. Esto se produce por una activación de ciertas inmunoglobulinas que producen células beta clonadas.
Los eventos de vida negativos aumentan la incidencia de la enfermedad de Graves.
Los niños que nacen de madres con anticuerpos antitiroideos tienen disminución de los escores de crecimiento. Luego de un año, el 83 % de estas pacientes son eutiroideas. El 17 % devienen hipotiroideas y deben ser diagnosticadas como enfermedad de Hashimoto, exacerbada por el repique de anticuerpos en el post-parto (7).
Luego del parto se producen cambios hormonales importantes en las hormonas tiroideas, progesterona, estradiol, cortisol, prolactina y endorfinas.
La progesterona se une a la proteína transportadora de cortisol CB6; el estradiol se une a la globulina transportadora de hormona sexual SHB 6. Los valores de proteínas totales están incrementados al final del embarazo (32).
Los niveles plasmáticos de progesterona y estradiol libres son predictores útiles del desencadenamiento del trabajo de parto. Estos cambios son importantes en la modulación del humor.
La progesterona disminuye en las madres depresivas que no lactan, y también en las que alimentan sus bebés con pecho.
La prolactina está muy disminuida en toda la población depresiva. Su aumento en las madres que amamantan se explica por el estímulo de la succión.
Los estrógenos y progesterona están relacionados con la modulación de receptores de linfocitos y plaquetas. El número de receptores alfa-2 adrenérgicos linfocíticos disminuye luego del nacimiento, conjuntamente con los estrógenos y la progesterona.
En ratas ovariectomizadas, los estrógenos inducen una disminución de los receptores 5-HT1 y disminución de receptores beta adrenérgicos.
La progesterona disminuye los 5-HT1 y aumenta los 5-HT2. La combinación de estrógenos con progesterona disminuye los 5-HT2.
La modulación de estos dos tipos de receptores es importante en el premenstruo y en el post-parto.
La necrosis del lóbulo anterior de la hipófisis presenta cuadro de hipopituitarismo (1/30.000 nacimientos), que cursa con depresión e hipotiroidismo. Sheham describió 2 tipos de trastornos psiquiátricos en las pacientes con insuficiencia pituitaria, debido a la isquemia de la glándula y zonas diencefálicas afines:
1- Pacientes con permanente apatía e indiferencia, similar al mixedema.
2- Pacientes que presentan ataques con productividad de corta duración, con intervalos que parecen deberse a cambios bioquímicos.
Estos cuadros, clínicamente, podrían ser similares a la depresión mayor postrado y a la psicosis puerperal, respectivamente. Sería entonces, un modelo de insuficiencia pituitaria de menor grado o de mayor grado asociado a una disfunción diencefálica.
17-6. Síndromes de baja gravedad puerperal
El maternity blues es un síndrome transitorio caracterizado por episodios de llanto, confusión, insomnio, inquietud, sensación de agotamiento y muchas veces cefalea. Puede desaparecer por unas pocas horas y luego reaparecer. Se lo considera una respuesta normal y fisiológica. Se lo atribuye a la experiencia subjetiva de la activación del sistema límbico por la ocitocina, en el girus anterior del cíngulo. En cambio la depresión post-natal es un trastorno depresivo de menor intensidad pero puede durar largo tiempo.
1) Maternity Blues
Puede desaparecer por unas pocas horas y luego reaparecer. Su incidencia varía del 30-60 % de las primíparas. Algunos autores lo consideran una respuesta normal y fisiológica. Se lo atribuye a la experiencia subjetiva de la activación del sistema límbico por la ocitocina (OC). ,
Las neuronas ocitocinérgicas (efecto estrógeno dependiente) se proyectan, en los mamíferos, hacia zonas cerebrales relacionadas con el comportamiento maternal, tanto en las hembras como en los machos. También están implicadas en el comportamiento sexual y constituyentes el gatillo disparador del comportamiento materno.
En las ratas en los últimos días del embarazo y la mañana siguiente al parto, la ocitocina disminuye en el hipotálamo anterior donde es sintetizada, mientras sus concentraciones se incrementan en sus proyecciones extrahipotalámicas a los receptores de los núcleos de la base (estría terminalis).
Los maternity blues podrían tener relación con las variaciones de estrógenos y progesterona que se generan luego del alumbramiento.
Se ha insistido en el uso de estrógenos de larga duración, por vía parenteral, durante el período expulsivo para prevenir el síndrome, con resultados dudosos.
El corto período de hospitalización hace que este fenómeno ocurra cuando las pacientes retornan a su hogar, lo que hace difícil evaluar su evolución, ya que de un comienzo aparentemente benigno puede evolucionar a una psicosis puerperal en el I/l.000 de nacimientos. Raramente aparecen antes del tercer día del post-parto y remiten en 2 semanas.
No necesitan tratamiento psicofarmacológico, a excepción de la utilización de algún tranquilizante o hipnótico esporádico.
2) Depresión post-natal
La depresión post-natal se presenta con el 10 % de los nacimientos. Su denominación es para diferenciarla de un trastorno depresivo de menor intensidad que la depresión mayor post-parto. Dura alrededor de un año o más con aislamiento, irritabilidad, comportamiento antisocial y aumento de la incidencia de divorcios.
Muchas veces pasa desapercibida aun para familiares y profesionales, por interpretársela como un cambio del estilo de vida de la paciente por el nacimiento del bebé. Tiene características similares a la distimia. Debe efectuarse tratamiento antidepresivo en todos los casos detectados.
17-7. Síndromes de alta gravedad puerperal
El riesgo se incrementa en los primeros 3 meses posteriores al parto. Las pacientes con antecedentes psicóticos tienen recurrencia sintomática y en este período los desencadenantes de origen biológico dominan sobre los psicosociales. La esquizofrenia suele simular en este período a las características del trastorno bipolar, mientras que la depresión mayor suele tener un comienzo más tardío, con más alto riesgo de suicidio e infanticidio.
1) Psicosis puerperal
Su incidencia es de 1-4/1.000 nacimientos. El riesgo se incrementa en los primeros 3 meses posteriores al parto. Las primíparas son las más afectadas. Es 15 veces más frecuente que en mujeres no puérperas.
Se caracteriza por una marcada agitación, confusión, alteraciones del sueño, alucinaciones, delirios bizarros y paranoides, comportamiento violento. El ánimo puede estar disminuido o aumentado. Las alucinaciones tienen la característica de ser muy vívidas. Las pacientes simulan y actúan fácilmente. Esto es lo que hace a este trastorno particularmente riesgoso para el suicidio y el infanticidio.
El embarazo y el parto suelen desencadenar un primer episodio de trastorno bipolar, trastorno esquizoafectivo o esquizofrenia. El trastorno bipolar suele tener un comienzo violento, ciclización rápida y resistencia al tratamiento habitual.
Las pacientes esquizofrénicas suelen tener menores controles prenatales, menor período gestacional, con el consecuente aumento de incidencia de recién nacidos de bajo peso al nacer y mayor número de muertes neonatales.
2) Depresión mayor post-parto
Comienza a los 20 días del parto. Tiene un comienzo lento e insidioso, suele ser más profunda entre la 5º y 6º semana. El estado de ánimo es menos variable que en la psicosis puerperal.
Los contenidos del pensamiento suelen girar en torno a ideas de fracaso en la función materna, cuestionamientos sobre la propia existencia y la femineidad. Se puede presentar con excesiva fatiga, retención de líquido, piel seca, frío en las extremidades y pérdida del cabello. De no ser tratadas se van desmejorando lentamente año tras año hasta demenciarse.
El suicidio es el peor riesgo, tiene la característica de ser sumamente premeditado y deliberado.
Algunas pacientes no se recuperan más de su depresión. Está asociada a una mayor incidencia de acontecimientos diarios traumáticos (life events) en los 12 meses previos al parto.
En el síndrome de Shehan, Hatotami y Namura presenta síntomas similares al trastorno por estrés post-traumático. El tratamiento es sustitutivo con hormona tiroidea; si existe exacerbación de los síntomas se debe suprimir la terapia hormonal.
Hipo e hipertiroidismo están asociados a la depresión que muchas veces se acompaña de productividad psicótica.
3) Depresión psicótica post-parto
Clínicamente es la combinación de la psicosis puerperal con la depresión mayor post-parto. Tiene la violencia y la mercurialidad de la psicosis puerperal y la severa melancolía de la depresión cuando comienza tardíamente en el puerperio.
Las características psicóticas son menos notorias y la depresión suele permitir ocasionalmente a la paciente hacerse cargo de algunas responsabilidades, en lo referente a su casa o al bebé. Los episodios psicóticos son ocasionales y ocultos. Los episodios alucinatorios son recurrentes y repentinos.
La mercurialidad patognomónica de los cuadros más graves hace que tanto la familia como el equipo tratante se confundan con la «mejoría». La disminución de la tensión aparece cuando la paciente ya ha planificado cómo «liberarse» del objeto «demoníaco y persecutorio». La culpa persecutoria es insostenible, al considerarse un fracaso como madre, mujer y persona.
Se describió en pacientes, 1-6 meses luego del post-parto, al que se denominó en la literatura alemana como amencia.
Es un estado de depresión y confusión con ocasionales episodios de alucinaciones auditivas y grosero delirio. Hay variaciones del ánimo (maníaco-depresivo), con comportamiento violento, agresivo y desconocimiento de los familiares. Suele haber amnesia de los episodios violentos. Entre episodios, el pensamiento es lógico, pero suele estar enlentecido.
El infanticidio ocurre la mayoría de las veces 10 semanas luego del parto.
En una revisión de pacientes con ideas obsesivas de infanticidio (como principal síntoma egodistónico), el 50 % las desarrollaron durante el embarazo o el parto. En el 43 % se asocian a pensamientos suicidas.
La relación entre pensamientos intrusivos de infanticidio y el acto filicida estaría determinada por diversas causas:
1. Ideas de contenido altruista, con relación al filicidio.
2. Es el mandato de una alucinación.
3. Se efectúa como una venganza hacia el marido (síndrome de Medea).
4. Aparece como «accidental» en niños apaleados.
Estos casos requieren altas dosis de medicación. Si hay fracaso de la medicación luego de 6 semanas, la mayoría de las veces es necesario emplear una serie corta de TEC, con las precauciones del caso y terapia sustitutiva con hormona tiroidea.
17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y el puerperio
La recaída puede originarse por el mismo embarazo, por el abandono de la medicación o por ser un hijo una «salida maníaca» de un brote previo. Afirmar que «no se debe medicar en el embarazo» por miedo a la teratogenia, establece una ecuación de riesgo/beneficio extremadamente perjudicial para la madre. » familia debe conocer y tomar decisiones con la ayuda profesional.
En las pacientes con trastorno bipolar, el embarazo suele ser una de las causas más frecuentes de comienzo o recaída. En muchas ocasiones la recaída se debe a la necesidad de interrumpir la profilaxis con litio u otro anticíclico.
El puerperio es el escenario de abruptas descompensaciones, debido al impacto de factores estresantes biológicos, psicológicos y sociales.
Frente a una paciente bipolar que manifiesta deseos de embarazarse, es necesario entonces advertirle a ella y a su pareja y/o familia, de los riesgos de la reagudización:
I. Aconsejar prácticas anticonceptivas para todas las mujeres con trastorno bipolar en edad fértil.
Il. Evaluar la necesidad de profilaxis con litio:
a. En mujeres con único episodio de inestabilidad afectiva: intentar la disminución gradual y discontinuar la profilaxis antes del embarazo; no indicar litio al comienzo del embarazo; reintroducirlo durante el 2do y 3er. trimestre si es necesario.
b. En mujeres con trastorno bipolar severo, en quienes la discontinuidad de la profilaxis con litio posee un riesgo sustancial de incremento de la morbilidad: discontinuarlo temporariamente durante el período de embriogénesis; considerar su reintroducción con agentes antipsicóticos, si ocurre deterioro clínico.
c. En mujeres con trastorno bipolar severo, en quienes la discontinuidad de la profilaxis con litio posee un riesgo inaceptable de incremento de la morbilidad: mantener la terapia con litio durante todo el embarazo.
III. Otras consideraciones para mujeres que toman litio,
durante todo o parte del 1er. trimestre del embarazo son:
a. Advertir del riesgo teratogénico, tan temprano como sea posible.
b. Ofrecer diagnóstico prenatal por ecocardiografía fetal y examen con ultrasonido de alta resolución, entre las 164-181 semanas de gestación.
Si bien no existe un conocimiento apropiado de la incidencia ~¡c&, es útil informar sobre el elevado índice de predominio familiar, hereditario o no. La incidencia en la descendencia de primer grado es del 1.5-10.2 %, con un promedio del 5,8 %. El riesgo de primer grado para trastorno afectivo, en la descendencia de estas pacientes, es del 15-20 %. Estos porcentajes se elevan para los hijos de pacientes que han tenido un comienzo de la enfermedad en edad temprana. No sucede lo mismo con los hijos de cicladoras rápidas, ni tampoco parece incidir la cantidad de episodios previos que haya presentado la madre. El riesgo aumenta considerablemente cuando ambos progenitores presentan el trastorno.
Se debe informar sobre los riesgos teratogénicos que implica continuar con la medicación, en los casos de peligros graves para la madre o el feto. También, de que si presenta un episodio durante el embarazo o post-parto, seguramente presentará otros en nuevos embarazos. Es factible que la modalidad de presentación vire hacia la ciclización rápida.
Aun cuando no haya inconvenientes durante el embarazo y el parto, los síntomas suelen exacerbarse espectacularmente durante el puerperio. Alrededor del 40 % de las pacientes bipolares puede presentar uno o más episodios en el post-parto (maníacos o depresivos).
Durante el embarazo y el puerperio el curso de la enfermedad bipolar suele caracterizarse por precoces episodios de descompensación afectiva. Existen largos intervalos entre ellos, al comienzo de la misma, pero con sucesivas recurrencias. Progresivamente hay acortamiento de los intervalos, a medida que se desarrolla el proceso.
Kraepelin fue el que observó que el primer episodio suele estar desencadenado por situaciones de pérdida (hoy llamados life events), no así los episodios posteriores.
Post, en 1992, retoma este concepto en su desarrollo sobre el efecto kindling, que tendrían los factores estresantes en el desencadenamiento de la enfermedad. La sumatoria de dichos factores generaría una vulnerabilidad o sensibilización, que queda codificada genéticamente por la activación de factores de transcripción, los cuales afectan la expresión del ARNm, alterando la síntesis de receptores, inmunoneuropéptidos, factores de crecimiento neuronal, etc., a largo plazo.
Este concepto afirma la necesidad de intervenir, en forma precoz y continua, en el tratamiento de la enfermedad y en la posible evitación de situaciones estresantes.
El embarazo es para estas pacientes una situación de intenso estrés bio-psico-social.
Si una paciente bipolar decide embarazarse, el paso a seguir es determinar cómo manejar su medicación. Se debe considerar el estado actual de la paciente, el curso previo del trastorno, la severidad de sus episodios previos y la reacción frente a este embarazo o embarazos anteriores.
El litio tiene efecto teratogénico comprobado. Hay una estrecha relación entre la exposición al mismo en el primer trimestre y la aparición de la malformación de Ebstein (1 / 1.000). La anomalía se caracteriza por: insuficiencia tricúspidea, ductus arterioso persistente, hipoplasia del ventrículo derecho, estenosis o atresia pulmonar, prolapso de válvula mitral y síndrome de Wolf Parkinson White. Existe un acortamiento del tiempo de vida total. Sin embargo, otros autores demuestran que la exposición intraútero al litio es menor a la descripta.
Es conveniente discontinuar el litio luego de la menstruación del período anterior al que la paciente decida concebir.
Cuando se ha producido exposición al litio, durante el primer trimestre, debe indicarse a las 18 semanas de gestación, una ultrasonografía fetal, para evaluar las posibles malformaciones cardiovasculares.
La toxicidad neonatal aparece con trastornos respiratorios, arritmias cardíacas e hipotonía en el recién nacido.
El índice de recidiva fue del 61,5 %, para las pacientes que no recibieron litio inmediatamente después del período expulsivo. En cambio sólo fue del 7,1 %, para las que recibieron el ion.
En las pacientes que requieren continuar con litio, las dosis deben ser aumentadas debido al incremento del filtrado glomerular, por lo que las concentraciones plasmáticas deben ser controladas semanalmente. Si la paciente se ha quedado embarazada tomando litio, la medicación debe ser suspendida por lo menos durante el primer trimestre. Si la paciente recibió litio durante el embarazo es necesario suspenderlo por lo menos el día del parto para reducir las posibilidades de toxicidad en la madre y el bebé.
Los episodios leves durante el embarazo suelen poder manejarse sin medicación. En casos graves puede resultar útil la alternativa del uso de la electroconvulsivoterapia (TEC), cuando peligra la vida de la madre y el feto.
17-9. Uso de psicofármacos durante el embarazo y puerperio
La decisión del uso no debe quedar a cargo de un profesional. La recomendación será del equipo tratante (una vez considerada la ecuación riesgo/beneficio). La decisión se tomará de manera conjunta con la paciente y/o la familia.
Antidepresivos
Es recomendable seguir las siguientes pautas:
1) Indicarlos, si fuera necesario, en el primer trimestre del embarazo con controles estrictos.
2) Informar a la pareja para que pueda tomar su propia decisión.
3) Conocer los diferentes grupos farmacológicos y sus diferencias en torno a la seguridad en el segundo y tercer trimestre.
4) Ajustar las dosis en cada trimestre. Son convenientes los dosajes plasmáticos.
5) Disminuirlos o suspenderlos gradualmente, 2 semanas antes del parto.
6) Luego del nacimiento, observar al niño por los posibles síntomas tóxicos o de abstinencia.
Tricíclicos
No se evidenciaron aumentos de las malformaciones congénitas por la utilización de antidepresivos tricíclicos durante el embarazo. En algunos estudios, se los asoció con malformaciones de los miembros, aunque ello no fue reconfirmado.
La nortriptilina y la desimipramina tienen las ventajas de su pobre efecto anticolinérgico y la posibilidad de dosar su nivel plasmático.
Las dosis deben ser incrementadas progresivamente debido: a) a la disminución de la capacidad de unión a las proteínas plasmáticas; b) al aumento de la actividad metabólica hepática; c) a la disminución de la motilidad gástrica provocada por la progesterona, y d) a la disminución de la absorción e incremento del volumen de distribución.
Por todos estos cambios farmacocinéticos, se deben incrementar las dosis durante el tercer trimestre, de acuerdo a los niveles plasmáticos del antidepresivo. Es útil realizar un dosaje plasmático por trimestre.
La toxicidad neonatal se manifiesta por síntomas anticolinérgicos: obstrucción intestinal funcional y retención urinaria. La concentración plasmática de los antidepresivos tricíclicos, en el recién nacido, es la del 1 % de la madre.
Hay que tener en cuenta la posibilidad de un síndrome de abstinencia (taquicardia, taquipnea, cianosis, irritabilidad, hipertonía, clonus, espasmos y convulsiones). Con la disminución gradual de los antidepresivos y la suspensión 2 semanas antes del parto, se puede evitar el síndrome.
Aunque no se observaron anomalías con dosis de 100-125 mg/día de imipramina, no se aconseja la lactación durante el uso de antidepresivos.
La amitriptilina, desimipramina y trazodone, tienen un pico de aumento de su concentración en leche materna, 4-6 horas después de la ingesta oral.
IMAO
La tranilcipromina y fenelzina serían teratogénicas. De 21 casos estudiados, se encontraron en 3 de ellos, malformaciones fetales. Su uso en el embarazo es complicado por la hipotensión, las posibles crisis hipertensivas y las restricciones alimentarias.
IRSS
Se ha estudiado la fluoxetina en 1.500 pacientes, la paroxetina en 63, la sertralina en 2 y la fluvoxamina en 17. Ninguna de ellas muestra hasta la fecha aumento en el riesgo de malformaciones.
El uso de fluoxetina está asociado a un mayor índice de amenazas de aborto durante el primer trimestre del embarazo, aunque en un estudio de 485 casos el riesgo es similar al de la población general.
La relación leche/plasma de la sertralina y la desmetilsertralina es 0.952.35/0.80-3.14, y el de la fluoxetina y la norfluoxetina es 0.29 y 0.21 respectivamente.
Estimulantes
En casos de mujeres adictas a las anfetaminas, se observó en los niños retraso en el desarrollo y partos prematuros. Al momento del nacimiento se produce un síndrome con irritabilidad, llanto, sacudidas, laxitud y apnea. Dos estudios informaron sobre malformaciones del paladar. Hay informes de conductas violentas durante la infancia, en niños de madres adictas a las anfetaminas durante el embarazo.
Antimaníacos
Litio
El litio se utiliza como antimaníaco y para la profilaxis de la ciclación bipolar en dosis de 900 a 2400 mg/día. Las dosis utilizadas durante el embarazo tienen que ser mayores, para mantener una litemia útil. Se deben hacer dosajes antes, durante y después del embarazo, ya que el nivel plasmático puede variar.
La concentración de litio en el líquido amniótico es mayor que en plasma fetal. Tiene un efecto teratogénico comprobado, cuyo mecanismo sería a través del aumento de colina eritrocitaria fetal.
Estudios iniciales reportaban un aumento de 400 veces el riesgo de enfermedad de Ebstein en niños cuyas madres habían tomado litio durante el primer trimestre del embarazo. Los reportes actuales han variado el aumento del riesgo a 10-20 veces. La incidencia sería de 1/1000 a 2000, en presencia de litio y 1/20.000 en los controles.
Otros efectos teratogénicos son: bocio, letargia y diabetes insípida, que pueden prolongarse por dos o más meses. Además, predispone a la macrosomía y a partos pretérmino, con una incidencia del 36 y 37 %, respectivamente.
La evaluación riesgo/beneficio del tratamiento se plantea en relación con la posibilidad de malformaciones fetales vs. el riesgo de recaídas de la madre.
Los criterios para el uso del litio serían los siguientes:
Enfermedad bipolar leve a moderada
Promover la planificación del embarazo.
No dar litio en el 12 trimestre; sí en el 29 y 32 trimestre.
Disminuir el litio gradualmente antes del parto.
Reiniciar el tratamiento 24 horas después del parto.
Enfermedad bipolar severa
Evaluar riesgo de recaída vs. riesgo de malformaciones.
Si se va a indicar litio, informar sobre el riesgo de malformaciones.
Seguimiento del desarrollo fetal con ultrasonido.
Si hay recaída: hospitalizar, restituir el litio, antipsicóticos (considerar TEC).
La vida media del litio en el recién nacido es de 3-4 días, a diferencia de la vida media en el adulto, que es de 10-20 horas.
La toxicidad en el recién nacido se manifiesta con hipotonía, cianosis, bradicardia, hipotiroidismo, hepatomegalia, cardiomegalia, arritmias cardíacas, inversión de la onda T del ECG, sangrado gastrointestinal, diabetes insípida, polihidramnios, convulsiones y shock. Generalmente los síntomas revierten espontáneamente en dos semanas.
Durante la lactancia, el litio está contraindicado por el riesgo de toxicidad. La concentración de litio en leche materna es 1.5 veces mayor que en plasma. Se debe tener precaución si se indica bromocriptina para la interrupción de la lactancia, ya que hay casos descriptos de manía con su uso.
Según el seguimiento durante 5 años de niños que han sido expuestos al litio intraútero, éstos no han presentado trastornos. De cualquier forma estos estudios deben ser corroborados.
Durante el puerperio el litio cumple un rol fundamental en mujeres bipolares. Las estadísticas muestran un alto índice de episodios psicóticos en mujeres que discontinúan el litio.
Cuando se indica litio en el post-parto se debe estar atento frente a la posibilidad de que se produzca hipotiroidismo, ya que esta población es más vulnerable al mismo. El 90 % de los pacientes, que desarrollan hipotiroidismo durante el tratamiento con litio son mujeres, y el post-parto es un período de especial riesgo. Hay que considerar que el hipotiroidismo puede ser un impulsor de ciclos rápidos, en pacientes bipolares.
Anticonvulsivantes
La carbamazepina se usó durante el embarazo en base a su efecto anticonvulsivante. Los efectos antimaníacos y anticiclantes para el tratamiento de la enfermedad bipolar se conocieron mucho después. Las dosis varían de 400 a 1600 mg/día. La concentración en plasma fetal es del 50- 80 % de la concentración en plasma materno.
Produce el 1 % de espina bífida en niños expuestos, en el primer trimestre del embarazo. Además, ocasiona malformaciones craneofaciales e hipoplasia de las uñas. En diferentes reportes, su uso se asoció a polidactilia, alteraciones del septum y del cierre ductal, malformaciones anales y genitales, hernia inguinal, microcefalia y atresia de tiroides.
El metabolito productor de efectos teratogénicos es el epóxido carbamazepina
Se ha descripto el «síndrome carbamazepina» que tiene dismorfismo facial y retraso mental. Dependería de factores heredo-familiares, por los cuales habría una disminución de hidrolasa-epóxido y un aumento de carbamazepina epóxido, que sería la causante del síndrome. Se debe considerar la administración de ácido fólico (ver ácido valproico).
Es conveniente realizar una ecografía en la 16º-18º semana y dosar la alfa-fetoproteína, para la detección de malformaciones del tubo neural.
Con relación a la lactancia los estudios son controvertidos: algunos muestran que no habría contraindicación y evita un síndrome de abstinencia en el recién nacido, y otros reportan hepatotoxicidad.
El ácido valproico como profiláctico de la ciclación bipolar (ciclos rápidos o episodios mixtos), aun en pacientes resistentes a otros anticíclicos, le da un perfil terapéutico de eficacia.
La dosis diaria durante el embarazo es de 750-2000 mg/día, para llegar a un nivel plasmático de 50 ug/ml. La relación de la concentración plasma fetal/plasma materno es de 1.
La vida media del ácido valproico en el recién nacido es de 3040 horas, mientras que en el adulto es de 8-17 horas.
Se observa un 3-5 %, durante el primer trimestre del embarazo, de espina bífida. Hay autores que han descripto una reducción del riesgo de malformaciones del tubo neural con la administración a altas dosis de folato.
El ácido valproico interfiere en la síntesis de la glutation-peroxidasa, por disminuir el selenio y aumentar los radicales libres de oxígeno. El folato revierte la formación de los radicales libres de oxígeno. También sería de utilidad durante el uso de cualquier anticonvulsivante.
A igual que con la carbamazepina, se debe monitorear con ecografía y alfa-fetoproteína para descartar malformaciones del tubo neural. También puede producir malformaciones craneofaciales, hipospadia, acortamiento de miembros, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hiperglucemia, hipofibrinogenemia, distress respiratorio y retardo del crecimiento intrauterino. Se informaron casos de ictericia por fallo hepático y muerte neonatal.
La lactancia durante el uso de ácido valproico es un tema controvertido; estaría contraindicada por no haber estudios suficientes. La concentración en leche materna es 1-19 %, de la concentración en plasma materno. No se observaron alteraciones en los lactantes.
Antipsicóticos
El porcentaje de daño fetal en mujeres psicóticas, expuestas o no a los neurolépticos, fue el doble que en la población general.
Los antipsicóticos de baja potencia son los que presentan mayor índice de malformaciones. Se los utilizó, durante años, para el tratamiento de la hiperemesis gravídica.
En mujeres tratadas con fenotiazinas, se halló un 0.4 % más de malformaciones generales, que en la población control, en especial las que recibieron la medicación entre las 4º-10º semana de embarazo.
En cambio con haloperidol y trifluoperazina (en dosis bajas), no se reportaron malformaciones, en 100 mujeres con hiperemesis gravídica. Sin embargo, otros estudios asociaron el uso de estos antipsicóticos con acortamiento de los miembros y anencefalia.
Con clozapina hay un solo caso reportado, sin aparentes efectos nocivos.
Es conveniente el control de la presión arterial, igual que frente a la indicación de cualquier droga hipotensora, por la posible hipoperfusión placentaria debido a la hipotensión arterial con hipoxia fetal.
Los síntomas de toxicidad neonatal por antipsicóticos son: agitación, hipertonicidad, hiperreflexia, temblor, movimientos anormales y dificultad para alimentarse, que pueden durar hasta 10 meses después del parto. Las alteraciones de la conducta parecieran tener un patrón bifásico:
– Del 1º al 5º día: depresión, inestabilidad vasomotora, disminución de los movimientos y del llanto y dificultad para alimentarse.
– A partir del 6º día: agitación, hiperreflexia, temblor, aumento de la frecuencia de las mamadas e inestabilidad vasomotora. Puede haber síntomas anticolinérgicos como obstrucción intestinal funcional e ictericia.
Para evitar el síndrome de abstinencia neonatal hay que disminuir y, si fuera posible, suspender el antipsicótico gradualmente, las 2 semanas anteriores al parto.
La concentración leche/plasma para casi todos los antipsicóticos es de 1 (para el haloperidol es de 0.6).
La clozapina parece ser útil, también, para el tratamiento de la mastitis en la psicosis puerperal (36).
La lactancia se desaconseja, aunque parece haber diferencias entre los diferentes neurolépticos: el haloperidol pasa fácilmente a la leche materna, pero para una prescripción de 10-30 mg/día, la dosis que recibe el niño es de sólo de 7,5 ug/d. Con las fenotiazinas, excepto la clorpromazina, no hay inconvenientes. La clorpromazina provocó hipotonía, letargia y casos de muerte súbita en recién nacidos.
Con los antipsicóticos atípicos aún no hay experiencia
En el seguimiento durante un año, de 24 niños amamantados por madres que tomaban antipsicóticos (haloperidol, clorpromazina), o antidepresivos (imipramina, amitriptilina, clomipramina, fluvoxamina, fluoxetina), comparados con niños de madres medicadas con las mismas drogas, alimentados con biberón, no se encontraron trastornos del desarrollo.
Hay informes de que, con benzotropina, trihexifenidilo y amantadina, para el tratamiento de los extrapiramidalismos, se registró un aumento del riesgo de malformaciones (con amantadina aparecieron anomalías cardiovasculares).
Ansiolíticos
Los efectos de las benzodiazepinas (BZD) pueden estar disminuidos por los cambios fisiológicos, que incluyen el aumento de la distribución y el filtrado glomerular. Ambos se contrarrestan con un incremento de la absorción secundaria a la disminución del vaciado gástrico y con la disminución del metabolismo hepático, y la unión a proteínas. Finalmente, el efecto es de menor disponibilidad, aunque los niveles plasmáticos no cambien. Esto debe tenerse en cuenta, con relación a la exposición del feto.
El trastorno de pánico, es frecuente que mejore durante el lo y 2o trimestre. Se postula que esto se debe al efecto ansiolítico de la progesterona.
La BZD de alta potencia, de preferencia, es el clonazepam, en dosis de 1-5 mg/día, durante 7 a 10 días. Dosis mayores son peligrosas para el feto.
Para evitar la exposición en el primer trimestre, es útil la implementación de técnicas cognitivo-conductuales, destinadas a evitar el «aura» e impedir la crisis de pánico.
La progesterona modularía en el centro respiratorio la hiperventilación, motivo por el cual, en el período expulsivo y del puerperio, con disminución importante de progesterona, las crisis pueden exacerbarse (ver cap. 8, 8-3).
Diazepam
Se utiliza habitualmente como sedante, ansiolítico y anticonvulsivante. Las dosis habituales son entre 5-20 mg/día.
El diazepam y su metabolito activo (n-desmetildiazepam) atraviesan libremente la placenta y se concentran en el plasma fetal dando concentraciones de 1-3 veces mayores que en la madre. Como el feto tiene menor clearance de droga, a los 5-10 minutos de su administración endovenosa se equilibran las concentraciones plasmáticas materna y fetal.
El pasaje transplacentario de diazepam es mayor a la 6 a semana, momento en que aumenta en el líquido amniótico, por lo que se presume que su concentración es alta durante la organogénesis.
Al igual que el ácido valproico, las benzodiazepinas tienen tina estrecha relación con el sistema gabaérgico en el SNC, tanto de las madres, como de los fetos bajo su exposición.
Con el uso de diazepam en animales de experimentación se observó: paladar hendido, retraso madurativo y neoplasias post-natales.
Se comenzó a asociar el uso de diazepam en el primer trimestre con hernia inguinal, malformaciones cardíacas y estenosis pilórica. En el segundo trimestre con hemangiomas y defectos cardiovasculares.
Si se asocia diazepam con tabaco, el riesgo de malformaciones es 3.7 veces mayor que con la exposición al cigarrillo solo.
El uso de diazepam durante el trabajo de parto no sería lesivo para la madre ni el feto, cuando no se supera los 30 mg. Sin embargo, se describen dos síndromes neonatales frecuentes:
– el floppy infant syndrome: hipotonía, letargo y reflejo de succión débil, y
– el síndrome de retirada o de abstinencia: irritabilidad, hipertonía, vómitos, diarrea y succión vigorosa.
Otras alteraciones son: disminución de la variabilidad de la FCF y los movimientos fetales y la alteración en la regulación térmica.
En niños de pacientes eclámpticas, el dosaje de diazepam en cordón no se correlaciona con el estado clínico del recién nacido (depresión, hipotonía, etc.), lo que se explicaría por el rápido pasaje e impregnación en los tejidos del neonato.
En una evaluación de 550 niños, de 4 años de edad, que habían sido expuestos intraútero a diazepam, no se encontró aumento de malformaciones, ni del desarrollo neurológico, ni alteraciones intelectuales significativas.
Sólo algunos niños retardaron su desarrollo neurológico durante el primer año de vida, pero luego lo recuperaron equiparándose al resto de la población de su edad.
Es importante destacar que en los niños de madres con enfermedades mentales cónicas, que requieren benzodiazepinas prolongadamente, el entorno del niño es a veces la causa de la falta de desarrollo intelectual. Ello hace difícil diferenciar la probable acción de la droga, durante la gestación y la lactancia.
El diazepam pasa a la leche materna provocando letargo y disminución de peso del lactante. La American Academy of Pediatrics desaconseja su administración durante este período.
Alprazolam
Su dosis habitual como ansiolítico es 1-1.5 mg/día.
De manera similar al diazepam se supone que el pasaje placentario es directo. No se le han atribuido malformaciones congénitas cuando la exposición es posterior al primer trimestre.
Hay informes sobre estenosis pilórica, anquiloglosis, hernia umbilical, alteraciones en miembros inferiores y polimalformados, pero no se puede demostrar realmente una asociación directa con el alprazolam.
En los casos en que se asocian varias benzodiazepinas y abuso de alcohol, la incidencia de malformaciones es mayor, pero no se pudo relacionar directamente con las benzodiazepinas exclusivamente.
Se supone que la excreción en leche es igual que la del diazepam y que produce pérdida de peso y letargo en el lactante. Son muy pocos los casos reportados, pero los síntomas más frecuentes en lactantes de madres con dosis entre 3-8 mg/día son: irritabilidad, quejido y llanto que ceden espontáneamente entre los 2-3 días de suspendida la droga.
Lorazepam
La dosis habitual como ansiolítico es de 1 a 10 mg/día.
El uso de lorazepam en animales de experimentación, a una dosis de 36 mg/kg, no ha producido malformaciones del tubo neural, pero si interfirió en la formación del paladar, por lo que se presume que en las crestas neurales hay receptores para benzodiazepinas, los cuales luego de ser bloqueados con flumazenil (administrado 3 horas luego del lorazepam), disminuyen la incidencia de malformaciones en el paladar de los animales evaluados.
El pasaje placentario es más lento que el del diazepam, pero también produce floppy infant syndrome.
No se informó de malformaciones asociadas en humanos, pero sí un aumento de la depresión respiratoria en el recién nacido, lo cual no llegó a ser estadísticamente significativo.
Se excreta en pequeñas concentraciones en leche, sin causar mayores efectos en el lactante. La American Academy of Pediatrics considera que el efecto del lorazepam sobre el neonato no se conoce realmente, por lo que recomienda evitar la exposición prolongada al mismo.
Clonazepam
Superada la hipotonía y el letargo inicial, los neonatos evolucionan normalmente. La acumulación en el lactante es menor que en el feto, pero debido a las apneas que se observaron, se recomienda realizar dosajes plasmáticos en el recién nacido y en los lactantes de madres tratadas con clonazepam.
No se detecta clonazepam en sangre del cordón cuando las dosis diarias son de 0.5-1 mg/día. Hay ausencia de toxicidad neonatal con dosis de 0.5-3.5 mg /día. El riesgo se incrementa con dosis mayores a 5 mg/día.
A continuación se resumen las indicaciones y efectos de las benzodiazepinas:
– Se pueden usar en el embarazo: en cualquier procedimiento quirúrgico, en el «Abruptio placentae», durante la inducción del parto, en la ruptura de membranas con inicio prematuro del trabajo de parto, en las crisis de pánico.
– Se las debe evitar en el primer trimestre.
– Se debe usar la mínima dosis efectiva.
– Vigilar su administración durante el trabajo de parto y el período expulsivo.
– Las más utilizadas son el lorazepam y el clonazepam.
– Las malformaciones de paladar hendido, persistencia del ductus (no tienen confirmación de tener mayor incidencia que en la población general).
– Vigilar el síndrome de deprivación a los 21 días en el recién nacido (irritabilidad, insomnio, etc.), cuando las madres recibieron dosis mayores a 12-15 mg/día de diazepam o equivalentes.
TEC Durante el embarazo
En una revisión de 300 casos de terapia electroconvulsivante (TEC) durante el embarazo, reportada entre los años 1941 y 1991 en Estados Unidos, se la señala como un instrumento relativamente seguro y eficaz si se siguen los pasos necesarios para disminuir sus riesgos:
1. Examen ginecológico.
2. Evitar drogas anticolinérgicas innecesarias.
3. Monitoreo fetal y monitoreo cardíaco a la madre.
4. Hidratación por vía intravenosa
5. Intubación si es necesario.
6. Evitar hiperventilación excesiva.
Las complicaciones reportadas fueron: arritmia cardíaca fetal en 5 casos; bradicardia durante la fase tónica; reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal, posiblemente atribuida a la anestesia.
Se consignaron contracciones uterinas en 2 casos; dolor abdominal intenso que cedió espontáneamente; parto prematuro en 4 casos; amenaza de aborto en 1,6 % de los 300 casos (valor menor al observado en la población general). Se estima que la TEC no debe incrementar considerablemente el riesgo de aborto. En todos los casos los bebés nacieron saludables.