Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 6: Antidepresivos de acciones combinadas, selectivos, no específicos

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6-17. 4) Antidepresivos de acciones combinadas

B) selectivos, no específicos

(De «acción dual» sobre el sistema serotoninérgico, SARI. Serotonin-2 Antagonist/Reuptake Inhibitor): Nefazodone. Son molécidas de diseño con acciones que conducen a la eficacia terapéutica y «contra-acciones» sobre los efectos indeseables, que sus mecanismos de acción pueden engendrar (no son específicos).

Nefazodone

  Otra de las formas en que se intenta diseñar drogas de perfil más favorable, es tratando de minimizar las acciones colaterales, que siguen teniendo los fármacos específicos, por ejemplo dependientes de mecanismos de inhibición de la recaptación de serotonina.

  El nefazodone es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina in vivo, pero que a la vez ha dejado de ser específico, no para provocar un efecto colateral sino para evitarlo, porque al bloquear el receptor 5-HT 2A, el porcentaje de efectos adversos sexuales posiblemente disminuya, así como la producción de ansiedad, anorexia.

  No son los únicos mecanismos de acción que posee, pero puede considerárselo como un prototipo de una posible nueva clase de antidepresivos que se diseñan con acciones, que se sabe conducen a la eficacia terapéutica y «contra acciones» sobre los efectos indeseables, que sus mecanismos pueden engendrar. También es bloqueante alfa.

  La litoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, tiene un efecto no especifico que es el bloqueo 5-HT3, (97), lo que le permitiría contrarrestar la incidencia de náuseas por acción serotonérgica.

  Es un compuesto fenilpiperazínico, de estructura similar al trazodone. Tiene mejor perfil farmacológico que el trazodone, que es sumamente sedativo y tiene propensión a producir hipotensión ortostática.

  El nefazodone fue aprobado en EE.UU. para su uso como antidepresivo (Serzone).

  Tiene acciones sobre los receptores serotoninérgicos: antagonista de 5-HT 2A, débil inhibidor de la recaptación de serotonina y más débil aún de la de noradrenalina (prácticamente sin relevancia clínica in vivo). Su afinidad por el receptor alfa-1 adrenérgico, es menor que la del trazodone (por lo que no produciría hipotensión ortostática ni priapismo). Tampoco tiene actividad sobre receptores muscarínicos e histamínicos.

  Posee tres metabolitos activos con diferentes concentraciones plasmáticas: hidroxinefazodone (1/3 menor que la droga madre), triazolodiona (10 veces mayor que la droga madre) y el m-clorofenilpiperazina (m-CPP, 1/10 a 1/100 menor que las del nefazodone).

Farmacocinética

  El nefazodone se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, sufriendo un importante primer paso hepático. Es metabolizado por el P450 3A3/4~ El pico plasmático se produce a las 1-3 lis. y el estado de equilibrio se alcanza en 3-4 días con una dosificación fraccionada en dos tomas. Circula unido a proteínas en un 99 % y su vida media es de aproximadamente 4 hs. ,

Mecanismo de acción

  Su efecto antidepresivo se ejerce sobre la neurotransmisión serotoninérgica. Bloquea la recaptación de serotonina, aumentando su disponibilidad en la sinapsis, y antagoniza al receptor 5-HT 2.

  El hidroxinefazodone tiene prácticamente la misma farmacocinética y farmacodinamia que el nefazodone, contribuyendo a su efecto clínico. La triazolodiona también contribuye a la eficacia de la droga madre. Tiene una vida media más larga, de 18-33 lis., con una concentración 10 veces mayor, lo que provee un nivel interdosis más estable. Además, es un antagonista más selectivo del receptor 5-HT 2A (ya que no actúa sobre las bombas de recaptación de 5HT ni sobre la noradrenalina, ni sobre el bloqueo alfa-1 adrenérgico).

La principal acción del m-CPP es el agonismo del receptor 5-HT 2C (el nefazodone y el hidroxinelazodone son antagonistas de este receptor). Cuando se administra m-CPP en forma aislada, tiene efecto ansiogénico.

Efectos adversos. toxicidad

  Fue bien tolerado en ensayos clínicos que incluyeron a alrededor de 2.250 pacientes. No posee efectos anticolinérgicos ni histamínicos.

  Su baja afinidad por el receptor alfa-1 adrenérgico (comparado con el del trazodone) sugiere tina menor propensión a producir hipotensión ortostática. Tampoco se evidenció cardiotoxicidad (carece de efecto sobre los canales rápidos de sodio, por lo que no produce enlentecimiento de la conducción intracardíaca).

  Se reportaron sobredosis de más (te 11 .200 mg, con recuperación y sin secuelas.

  Los efectos adversos más comunes fueron: marcos, astenia, boca seca, náuseas y constipación. También se observó en menor medida: nerviosismo, temblores, insomnio, anorexia y sudoración. No se registraron disfunciones sexuales, lo que indicaría tina buena alternativa para el tratamiento, de los pacientes que presentan trastornos sexuales con los IRSS o con la venlafaxina.

Interacciones medicamentosas

  Se ha encontrado incremento de los niveles plasmáticos de alprazolam y triazolam, lo que sugiere que el nefazodone inhibe el P450 3A3/4 (al igual que el ketoconazol, el astemizol Y la terfenadina), pero no parece afectar el sistema P450 2D6 ni otras enzimas P450.

  Es metabolizado por el P450 2D6, por lo que está aumentando en metabolizadores lentos (que carecen genéticamente de esta enzima).

Dosificación

  El tratamiento se inicia con 100 mg dos veces por día, incrementando 100 mg por semana.

  Dosis promedio: 300-500 mg/día. Dosis máxima: 600 mg/día.

  Los pacientes que no responden a dosis bajas (300 mg), pueden incremental- la respuesta a dosis más altas (500 mg). Ello se debería a que, el] dosis más bajas, su acción es más potente sobre el bloqueo del receptor 5-11T 2A, mientras que en dosis más altas, se suma a ello un mayor efecto sobre la inhibición de la recaptación de serotonina. No habría ventajas por arriba de los 500 mg, ya que también se incrementan los efectos adversos.