Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL,Capítulo 3: Antipsicóticos (Acciones terapéuticas de los antipsicóticos)

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3-2. Acciones terapéuticas de los antipsicóticos

Las acciones de los antipsicóticos dependen de su interacción con los neurotransmisores, en la anatomo-funcionalidad neuronal, para que ellos, por los mecanismos de transducción (unión a los receptores y cambio de funcionalidad neurona¡), puedan regular los factores de transcripción y modular finalmente la expresión genética, para posibilitar un cambio conductual duradero.

  Los productos vegetales foran parte de la medicina hindú desde la antigüedad.
La psiquiatría occidental mostró interés por ellos a principios de la década del 50, a partir de resultados alentadores con preparados de rawolfia y luego con la reserpina sintetizada en forma aislada.

Los efectos antipsicóticos, útiles pero relativamente débiles, de la reserpina se deben a su capacidad de depleción de las monoaminas de sus sitios de almacenamiento en las neuronas.

  Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que su acción presenta tres fases: una primera de sedación, una segunda de agitación y una tercera de atenuación sintomatológica.

 A menudo presenta severos efectos secundarios como hipotensión profunda, efectos parkinsonianos, sialorrea, diarrea y sedación.

  Los compuestos fenotiazínicos se sintetizaron en Europa a fines del siglo XIX, como parte del desarrollo de las anilinas, como es el azul de metileno.

  A fines de 1930, se comprobaron las propiedades antihistamínicas y sedativas del primer derivado fenotiazínico, la prometazina.

  Hasta comienzos del 50, los intentos de tratar la agitación de los pacientes psiquiátricos con prometazina y otros antihistamínicos no tuvieron mayor éxito.

  Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueño inducido con barbitúricos en roedores, se introdujo la droga como agente potenciador de la anestesia.

  Buscando otros compuestos se sintetizó, en 1950, la clorpromazina para producir, además de la potenciación anestésica, la hibernación artificial.

  Laborit observó que la clorpromazina no provocaba por sí sola pérdida de conciencia, pero sí producía sueño y marcada falta de interés en lo que sucedía, acciones que poco después se denominaron ataráxicas o neurolépticas para diferenciarlas de las de los hipnótico-anestésicos, que sí producen paralización de las funciones corticales.

  Posteriormente, se describieron las propiedades gangliolíticas, adrenolíticas, antifibrilatorias, antiedematosas, antipiréticas, antishock, anticonvulsivantes y antieméticas, además de su capacidad de aumentar la actividad de drogas analgésicas y depresoras centrales.

 En 1952, Delav y Deniker iniciaron su uso en los procesos psicóticos. A fines de la década del 50, Janssen, en Bélgica, sintetizó el haloperidol, sustancia con actividad neuroléptica prácticamente pura, de alta potencia.

  Carlsson y Lindquist, en 1963, fueron los primeros en asociar la dopamina al mecanismo de acción de los neurolépticos. Poco después se demostró que los receptores dopaminérgicos centrales eran los lugares de fijación esteroespecíficos de los neurolépticos.

  El denominador común a todos los neurolépticos es su capacidad inhibitoria de los comportamientos inducidos por apomorfina o anfetamina. Cualquier interacción con la noradrenalina, histamina o serotonina parece ser una actividad secundaria no indispensable para los neurolépticos clásicos o típicos. Cuando los neurolépticos poseen efectos de neurotransmisión no-dopaminérgicos se denominan atípicos.

Los antipsicóticos tienen una amplia indicación en psiquiatría:

– Esquizofrenia
– Trastornos delirantes
– Psicosis reactiva breve
– Trastorno esquizofreniforme
– Trastorno esquizoafectivo
– Trastorno psicótico inducido
– Trastornos mentales orgánicos
– Trastornos afectivos
– Trastornos por ansiedad
– Trastornos de personalidad
paranoide
esquizoide
esquizotípico
fronterizo
antisocial
– Trastornos somatoformes
hipocondría

  No hay que descartar en el médico-administrador el concepto de costo/ beneficio del antipsicótico que prescribe al paciente. Si bien este concepto ha dejado de ser subjetivo, el verdadero «ojo clínico» está dado por el conocimiento real de las diferencias farmacológicas en relación con el conocimiento clínico de la enfermedad.
   En los siguientes cuadros (10 y 11)  se observan los criterios de predicción de respuesta clínico-biológica.

Cuadro 10. Predictores clínicos de respuestas al tratamiento con antipsicóticos
psicofarmacología
Cuadro 11. Predictores nueroquímicos, bioeléctricos y estructurales de respuesta al tratamiento con antipsicóticos
psicofarmacología
El término neuroléptico fue introducido para caracterizar los efectos de agentes como la clorpromazina y la reserpina en los pacientes psiquiátricos, y así diferenciarlos de otros depresores del SNC.

  En realidad, la combinación de las acciones que a continuación se detallan derivan del agonismo o antagonismo que poseen los diferentes neurolépticos, según su afinidad por determinados receptores

Cuadro 12. Efectos clínicos de los neurolépticos, según el bloqueo de los receptores
psicofarmacología

El síndrome neuroléptico consiste en la supresión de los movimientos espontáneos y la conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y los comportamientos nociceptivos de rechazo.

  En el hombre, los neurolépticos causan una notable falta de iniciativa y de interés por el medio ambiente, poca demostración de las emociones e hipoafectividad.

  Los individuos son capaces de dar respuestas correctas a preguntas directas y parecen tener intactas sus funciones intelectuales. No se observan ataxia, incoordinación ni disartria con las dosis usuales.

  En los pacientes psicóticos, disminuye la agitación e inquietud. Los pacientes retraídos se hacen a veces más comunicativos y responden mejor a estímulos externos.

  La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante varios días, los síntomas psicóticos (alucinaciones, delirio, desorganización del pensamiento) tienden a desaparecer.

  Los primeros informes clínicos acerca de la acción de la clorpromazina, describían sus efectos neurológicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasional inquietud subjetiva (acatisia) y síntomas semejantes a los de la enfermedad de Parkinson. Se llegó a creer que las acciones neurológicas y antipsicóticas estaban tan asociadas que se postulaba una relación causal, preconizándose su provocación como prueba de efectividad del tratamiento antipsicótico.

  En la actualidad, los síntomas parkinsonianos y extrapiramidales del síndrome neuroléptico son considerados efectos indeseables en el empleo terapéutico de las drogas antipsicóticas.

  Por último, los efectos psicofisiológicos predominantes son muy semejantes en el hombre y en el animal de experimentación. Están conservados los reflejos espinales; hay una disminución del comportamiento operativo; las respuestas a diversos estímulos son menos numerosas, más lentas y de menor magnitud, aunque se conserva la capacidad de discriminar los estímulos.

  Las conductas de rechazo condicionadas están selectivamente inhibidas, no así las respuestas de rechazo o escape no condicionadas. Por ejemplo, el sonnido no provoca la evasión de un animal, pero sí la descarga eléctrica.

  La mayoría de los neurolépticos bloquean la emesis y la agresión inducidas por la apomorfina y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo dopaminérgico). El tono muscular está alterado y hay tina típica ptosis.

  Sin embargo, los nuevos neurolépticos se llaman atípicos, precisamente por su antagonismo con respecto a otros receptores y en especial su relación de bloqueo entre serotonina y dopamina.

  La dosis de los neurolépticos debe ser muy alta para provocar el coma y la muerte.

  El objetivo del tratamiento con neurolépticos (a igual que con otros psicofármacos) sería entonces, un cambio conductual a largo plazo. El mismo estaría mediado por los neurotransmisores con el receptor. Tienen como fin la transmisión de la información al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas más complejas (terceros mensajeros)-, para una vez almacenado en el núcleo (factores de transcripción genéticos, ARNm, cuartos mensajeros) puedan producir cambios de señales, Y como respuesta celular (ver cap. 1-19)

1) Sobre el sistema nervioso central

a) Acción sedante (antagonismo DA2, HI, alfa-adrenérgico).

  Esta propiedad se observa en el hombre como lentificación del pensamiento y disminución del comportamiento operativo. La somnolencia es mayor al comienzo del tratamiento.

  La apatía, la inercia y la indiferencia de algunos pacientes pueden ser confundidas con depresión, y debe realizarse un diagnóstico diferencial a partir de un examen exhaustivo, especialmente cuando al cuadro se agrega catatonía, pasividad, rigidez y aquinesia.

  Con altas dosis, el cuadro de catalepsia puede confundirse con sedación.

  Las drogas antipsicóticas, a su vez, deterioran la vigilancia en los sujetos que realizan diversas tareas, como lo demuestran las pruebas que miden los tiempos de reacción. Producen relativamente poco deterioro en las pruebas que miden la función intelectual.

b) Acciones sobre el sueño (antagonismo HI).

  Si bien el efecto sobre las formas del dormir no es constante, tienden a normalizar las perturbaciones del sueño, características de muchas psicosis.

  La capacidad de prolongar y aumentar el efecto de las drogas opiáceas e hipnóticas parece ser paralela a la potencia de la sustancia en cuestión.

  Los neurolépticos más potentes, como el haloperidol, que no causan somnolencia tampoco aumentan la hipnosis producida por otras drogas.

c) Acción inhibidora de la agresividad y la excitación Psicomotriz (antagonismo DA2).

Esta acción es paralela a la catalepsia, que se comprueba en animales de experimentación.

d) Acción alucinolítica y antidelirante.

  Esta acción aparece de manera gradual, en pocos días. Los síntomas psicóticos productivos (alucinaciones, delirio, pensamiento desorganizado, esquizofrenia tipo I, de Crow) tienden a desaparecer. Éste es en realidad el denominado efecto antipsicótico, ya que el término neuroléptico alude más a las acciones neurológicas.
  Los neurolépticos impiden la acción de la anfetamina, así como de otras drogas alucinógenas. Se postula esta acción como de antagonismo a la transmisión dopaminérgica en los sistemas límbico, mesocortical e hipotálamo.

e) Acción sobre el EEG (antagonismo 5-HT).

  Aparece un trazado similar al del sueño no-REM, con aumento de ondas lentas theta y delta (fases III y IV del sueño profundo) y reducción de los efectos despertadores de los estímulos sensitivos (bloqueo de ritmo alfa).

  Muchas drogas neurolépticas pueden disminuir el umbral convulsivo e inducir formas de descarga en el EEG, asociadas a trastornos convulsivos epilépticos.

Las fenotiazinas de baja potencia (clorpromazina, por ejemplo) son las que disminuyen con mayor intensidad el umbral convulsivo en pacientes que presentan antecedentes epilépticos.

  Las neurolépticos de baja potencia deben usarse con grandes precauciones o evitarse en pacientes epilépticos no tratados o en los sometidos a abstinencia de alcohol o barbitúricos.

   Los butirofenonas tienen efectos variables e imprevisibles sobre la actividad convulsiva.

  La molindona, las fenotiazinas y los tioxantenos (flufenzina y tiotixeno) son los que tienen menores efectos epileptogénicos.
 
 Cuando sea necesario el uso de antipsicóticos, deberán prescribirse los menos riesgosos, y llegar de manera gradual a dosis moderadas y acompañadas por anticonvulsivantes preventivos.

f) Acción extrapiramidal (antagonismo DA2).

El bloqueo dopaminérgico sobre los ganglios basales (caudado, putamen, globus pallidus, sistema nigroestriado), que son los que controlan la postura y los movimientos involuntarios, produce síndromes que se caracterizan por:

– hipoquinesias,
– disquinesias precoces,
– disquinesias tardías.

g) Acción antiemética (antagonismo D2).

  La mayoría de los neurolépticos tienen una marcada acción contra los efectos inductores de náuseas y vómitos.

  Bloquean el efecto emético, provocado por la apomorfina sobre la zona quimioceptora cercana a la sustancia reticular bulbar, y el de los alcaloides del ergot sobre la médula espinal.

  Las fenotiazinas potencializan este efecto cuando se sustituye el radical el] posición 2 de la molécula promazínica (clorpromazina, trifluopromazina).
Algunos neurolépticos, como las butirofenonas y benzamidas, pueden antagonizar las náuseas y vómitos de origen no central, como son los de origen gastrointestinal o vestibular.

h) Acción hipotermizante (antagonismo alfa-adrenérgico).

  Si bien se considera que el mecanismo de la hipotermia de la hibernación artificial es de origen central, se postula que la vasodilatación periférica y la disminución del tono muscular (producido por una inhibición de las oxidaciones celulares) contribuyen a esta acción.

i) Acción analgésica.

  Tienen acción analgésica propia y potencian la acción de los analgésicos que actúan centralmente (en especial los de tipo morfínico). La trifluoperazina es la de mayor potencia analgésica, administrada por vía oral.

j) Acción anestésica.

  La mayoría de las drogas antipsicóticas tienen efectos anestésicos locales o llamados estabilizadores de membrana, en especial en concentraciones altas (más de 10 nanomoles). Además, facilitan la penetración en el SNC de anestésicos, curarizantes y barbitúricos.

k) Acción sobre el sistema límbico (antagonismo DA l).
Los neurolépticos pueden estimular las estructuras límbicas, lo cual produce tina acción inhibitoria sobre estructuras (núcleo amigdalino, tubérculos olfatorios) que están involucradas en las emociones.

2) Sobre el sistema endocrino (antagonismo D2)

  Los neurolépticos actúan sobre el hipotálamo por bloqueo del sistema dopaminérgico túbero-infundibular, que se proyecta desde el núcleo arcuato del hipotálamo hasta la eminencia media hipofisaria. El resultado es la inhibición de la producción de PIF (factor de la inhibición de la liberación de prolactina) y de la hormona liberadora de corticotrofina.

  El aumento de prolactina produce galactorrea y amenorrea con disminución de las gonadotrofinas y los niveles de estrógeno y progesterona, y llega a bloquear la ovulación y el ciclo estrogénico en la mujer y el tamaño testicular con mastitis en el hombre. Por el aumento de prolactina deben evitarse en las pacientes con carcinoma de mama comprobado.

   Se mantiene la hipótesis de una acción directa de estas drogas sobre la hipófisis.

  Aumentan el apetito y el peso al afectar el metabolismo hidrocarbonado, con alteraciones en la curva de sobrecarga a la glucosa y el bloqueo de liberación de insulina en pacientes prediabéticos. Además, pueden ocasionar edemas periféricos en 1-3 % de los pacientes, que serían de origen endocrino.

  Inhiben la liberación de somatotrofina y pueden reducir la secreción de la hormona liberadora de corticotrofina, en respuesta a cierto tipo de estrés.

3) Sobre el aparato cardiovascular (antagonismo alfa-adrenérgico)

  Las fenotiazinas, en especial la clorpromazina, producen hipotensión arterial por bloqueo central y periférico de los receptores alfa-adrenérgicos y de los reflejos simpáticos presores compensadores (vagales y senocarotídeos).

Pueden ocasionar taquicardia refleja. La clorpromazina y la tioridazina son las que presentan mayores efectos hipotensivos ortostáticos, pero producen tolerancia luego de algunas semanas, aunque su acción está siempre latente.

  La hipotensión es más leve con la terapéutica oral, Y la presión sistólica es la más afectada.

  La clorpromazina posee un efecto antiarrítmico similar al de la quinidina, con alargamiento PR, ensanchamiento QRS y achatamiento de la onda T del electrocardiograma.

4) Sobre el riñón

  La clorpromazina puede tener débiles efectos diuréticos en animales y en el hombre, debido a una acción inhibitoria sobre la secreción de la hormona anitidiurética.

5) Sobre el sistema nervioso vegetativo (antagonismo colinérgico, de tipo muscarínico) (véase «efectos adversos»)