Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 6: Antidepresivos de acciones combinadas

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6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas
A) no selectivos y específicos: Venlafaxina

Tienen acciones antidepresivas no selectivas: inhiben la recaptación de serotonina y de noradrenalina, en forma simultánea. Tienen especificidad: ausencia de efectos no pertinentes.

  Separadas las acciones terapéuticas de las tóxicas y habiendo logrado el ideal de la «pureza» del farmacodinamismo antidepresivo, como en el caso del grupo anterior, se busca una eficacia mayor en relación con los anteriores, diseñando fármacos que tengan acción sobre más de un sistema aminérgico.

  Continúa la ausencia de efectos no pertinentes (especificidad), pero se busca sumar acciones antidepresivas. De este modo, surgen los antidepresivos llamados «duales», que tienen efecto inhibitorio sobre la retorna de serotonina y de noradrenalina simultáneamente: venlafaxina y milnacipran.

  La venlafaxina, al no tener equipotencia para el bloqueo de la recaptación, tiene una definida curva dosis-respuesta. Los efectos colaterales de tipo adrenérgico se hacen presentes especialmente a partir de los 225 mg. De modo que se comporta como un IRSS a dosis bajas y a dosis altas tiene características duales.

  El milnacipran es más potente inhibidor de la recaptación NA, que de la 5HT. La duloxetina está en fase III de investigación, Y el nomifensin fue retirado del mercado por la aparición de casos de anemia inmunohemolítica.

  Al ser fármacos específicos, se espera que no produzcan los efectos colaterales propios del bloqueo de receptores muscarínicos, histamínicos y de los tricíclicos. Es de esperar que su perfil incluya efectos dependientes de la inhibición de las bombas de recaptación de serotonina y noradrenalina.

  Se encuentran en proceso de desarrollo drogas específicas que inhiben la recaptación de serotonina y dopamina (bazinaprina); de noradrenalina y dopamina, y de las tres bombas (indatralina, diclofensin, napamezol, etc).

  Existen en el comercio la venlafaxina y milnacipran (Ixel, Francia). Ambos son inhibidores de la recaptación, de serotonina y noradrenalina, siendo la venlafaxina más potente para 5-HT y el milnacipran para NA. La mirtazapina sería menos selectiva y específica (ver más adelante).

Venlafaxina

  La venlafaxina, es una feniletilamina, que se desarrolló a partir de la búsqueda de compuestos capaces de inhibir el sitio de fijación (binding) de la [3H] Imipramina marcada de forma radiactiva, en la corteza de ratas (que corresponde al transportador de serotonina en la recaptación). En los estudios preclínicos, la venlafaxina fue identificada como un nuevo e interesante compuesto, con actividad antidepresiva y pocos efectos adversos y con una probable mayor rapidez de inicio de acción.

  Los estudios in vitro mostraron, que la venlafaxina y su metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina (ODV), inhiben en forma selectiva la recaptación de serotonina y de noradrenalina y en mucho menor grado la de dopamina).

    No tiene efectos sobre los receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos, histamínicos y sobre las MAO.

  En cambio, los tricíclicos, como la clomipramina, inhiben ambas bombas de recaptación pero también bloquean otros receptores y la bombas ionóforas de sodio.

  Al no inhibir los canales rápidos de sodio ni otros receptores espurios tiene seguridad en sobredosis, habiéndose reportado la ingesta de más de 6750 mg mayores ulterioridades.

  La venlafaxina se ha mostrado eficaz contra placebo y equivalente a los otros fármacos de referencia. También ha resultado útil en los pacientes severos e internados, incluyendo un ensayo, en el que una dosis de 225 mg/día, se mostró superior a la fluoxetina en internados con melancolía.

  Ha sido ensayada también en forma abierta en una población de pacientes resistentes a tres tratamientos previos más, al menos una potenciación con un 30 % de mejorías, porcentaje remarcable en una población seleccionada por ese grado de resistencia.

Farmacocinética

  Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal luego de su administración oral, presenta un extenso primer paso hepático, utilizando el sistema P450 2D6 y 3A3/4, para su biotransformación. La unión a proteínas es del 27 % para la venlafaxina y del 30 % para la ODV. La vida media de la venlafaxina es de 4 hs. y de la ODV es de 10 hs. Por lo que debe administrarse en varias tomas para mantener un nivel plasmático adecuado.

  Presenta una curva dosis-respuesta sigmoidea. La magnitud de su efecto aumenta desde los 75 a los 225 mg, tendiendo luego a estabilizarse o decrecer.

Cuadro 31. Efectos adversos de la venlafaxina en porcentajes, según distintas dosis (mg/día) (Tomado de Preskorn, 1995)
psicofarmacología

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción no está totalmente dilucidado, pero la capacidad de la venlafaxina y su metabolito activo de inhibir la recaptación de noradrenalina y serotonina, la ubica como el prototipo de antidepresivo dual (NASSA). Se desconoce la relevancia que para su efecto antidepresivo, pueda tener la débil acción sobre la recaptación de dopamina.
 
  Algunos datos parecen mostrar un inicio más rápido de su acción, cuando se pudo incrementar rápidamente las dosis a 200-375 mg/d, diferenciándose estadísticamente del placebo, ya en la primer semana de tratamiento.
 
  A dosis de inicio (75 mg) su perfil de efectos adversos no difiere del de los IRSS, lo que tiene sentido pues a esa dosis su acción sobre el carrier NA es despreciable. A dosis más altas, habitualmente a partir de los 225 mg, se hacen presentes efectos dependientes de noradrenalina: sudoración, temblores e hipertensión arterial (cuadro 31).
 
Efectos secundarios. Toxicidad
 
  Debido a su poca afinidad por los receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos, no produce efectos anticolinérgicos, sedación ni hipotensión ortostática.
 
  A diferencia de los que ocurre con los IRSS, que presentan una curva dosis-respuesta plana, se observa con venlafaxina, una mejor respuesta con dosis más altas (225 mg/d), en aquellos pacientes que no responden o lo hacen parcialmente con dosis iniciales bajas (75 mg/d).
 
  A dosis bajas iniciales (75 mg/d), los efectos adversos son similares a los IRSS (a estas dosis es un potente inhibidor de recaptación de serotonina), siendo los más comunes náuseas, anorexia, vómitos, marcos, somnolencia y disfunciones sexuales (anorgasmia y retrasos eyaculatorios).
 
  A dosis más altas (225 mg/d), aparecen efectos adversos dependientes del bloqueo de recaptación de noradrenalina: hipertensión arterial diastólica, temblor, sudoración y vértigo.
 
  La hipertensión arterial suele aparecer dentro de los 2 meses de estabilización a una dosis dada, por lo que es el período en que se deben extremar las precauciones. Alrededor del 3 % de los pacientes presentó esta complicación: muchas veces pudo manejarse con el agregado de un antihipertensivo, cuando los pacientes permanecían con venlafaxina, ya que sus cuadros depresivos habían respondido bien a este fármaco pero no a otros antidepresivos. Menos del 1 % de los pacientes debió discontinuar el tratamiento. En promedio se observó un aumento de:
 
  – 1 mm Hg en pacientes con 75 mg/d,
 
  – 2 mm Hg en pacientes con 225 mg/d, y
 
  – 7.5 mm Hg en pacientes con 375 mg/d

  Los pacientes hipertensos o con trastornos cardiovasculares fueron excluidos de los estudios preliminares, y no estaría recomendada en estos casos.
 
  Algunos de los síntomas adversos (náuseas y vértigo), suelen disminuir con la continuación del tratamiento. Algunos efectos adversos parecen no ser dosis dependientes: nerviosismo, constipación, boca seca, visión borrosa, cefaleas.
 
  Se han reportado 14 casos de ingesta intencional de altas dosis (hasta 6750 mg), con recuperación total y sin secuelas posteriores.
 
Interacciones medicamentosas
 
  La cimetidina puede inhibir el primer paso hepático de la venlafaxina, pero aparentemente no se requieren ajustes de dosis. En un estudio con 12 voluntarios sanos a los que se administró venlafaxina con litio, no se observaron interacciones de importancia como así tampoco con el diazepam, ello demostraría, que no posee efecto sobre el P450 2C19.
 
  Dado que la paroxetina y la fluoxetina son potentes inhibidores del P450 2D6, y la venlafaxina lo utiliza para su propia metabolización (forma la odesmetilvenlafaxina), pueden incrementarse los niveles de la venlafaxina-madre con estas asociaciones.
 
  EIT 1/2 es de 4,9 (2,4 horas, pero la ODV tiene un T 1/2 más prolongado (10,6 + 2,4 horas) que permite una dosificación en tres o incluso dos tomas. No alcanza el ideal de una toma diaria.
 
  Tiene efectos mínimos sobre el CYP 2D6. No parece inhibir el CYP 3A3/4, y sus efectos sobre 1A2 y 2C9 son mínimos. Hasta que se disponga de mayor experiencia in vivo, puede decirse que su potencial de interacciones farmacocinéticas es bajo (93).

  Si bien no se conocen las consecuencias de esta interacción, podrían incrementarse los efectos adversos de la venlafaxina, por lo que se recomienda esperar una semana, cuando se pasa de paroxetina a venlafaxina, y comenzar con un cuarto o mitad de la dosis usual, cuando se pasa de fluoxetina a venlafaxina, e ir incrementando lentamente la dosis, a medida que disminuyen gradualmente los niveles de norfluoxetina (que es un metabolito de hasta 30 días de duración de la fluoxetina).

  La venlafaxina puede aumentar su concentración plasmática en los pacientes que han estado recibiendo fluoxetina.

  Las drogas que inhiben el P450 3A3/4 (ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina), también pueden interactuar, ya que el ODV es metabolizado por esta vía.

  No se debe administrar en forma conjunta con IMAO, y el pasaje a venlafaxina se debe hacer luego de 14 días luego de la discontinuación del IMAO, ya que al igual que con los IRSS, se han descripto casos de síndrome serotoninérgico.

Dosificación

Se recomienda iniciar el tratamiento con 75 mg administrados en 2-3 dosis fraccionadas, con los alimentos. Dependiendo de la tolerancia y el efecto clínico, puede incrementarse 75 mg cada 4 días hasta 225 mg/d. Algunos pacientes severamente deprimidos pueden requerir hasta 375 mg/d, en tres tomas diarias.