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Estudio del psicoanálisis y psicología

Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 6: Antidepresivos selectivos y específicos



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6-11. 3) Antidepresivos selectivos y específicos

a) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina  (IRSS)

Son selectivos y específicos: inhiben la recaptación de la serotonina y no tienen acciones de jerarquía clínica sobre ningún otro sistema de neurotransmisión. Son bien tolerados, por lo que disminuyó la tasa de abandonos (aunque falta una mayor ratificación en el tiempo). Los efectos colaterales son producto del aumento de la serotonina. La letalidad por sobredosis es baja y desde el principio pueden indicarse en dosis efectivas (las curvas dosis-respuesta son planas).

b) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS)

  Luego de la llamada segunda generación aparecen los antidepresivos de diseño, es decir aquellas drogas elaboradas con un mecanismo de acción predeterminado. Se sintetizan con el objetivo preciso de tener determinadas acciones farmacodinámicas.

  Las primeras drogas antidepresivas exitosas desarrolladas por diseño resultaron los IRSS o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y fluvoxamina).

  Son prototípicamente selectivas y específicas: inhiben la recaptación de tina sola amina que es la serotonina y no tienen acciones de jerarquía clínica sobre ningún otro sistema de neurotransmisión. Una sola farmacodinamia, pertinente a la acción antidepresiva.

  Siendo drogas limpias", carecen prácticamente de letalidad en sobredosis, con un índice de toxicidad fatal inferior al del grupo anterior.

   Han tenido una enorme difusión hasta el punto de convertirse en los antidepresivos más usados.

  La especificidad no basta para que todos los efectos adversos desaparezcan, ya que producen los llamados efectos colaterales específicos de serotonina: disfunción sexual, insomnio, náuseas, malestares gastrointestinales, molestias en las que los IRSS superan con certeza a las drogas anteriores.

  La necesidad de vencer esta limitación fundamentará la aparición de una nueva línea de desarrollo de antidepresivos.

  Al tener muy aumentadas la tolerabilidad y la seguridad, son fármacos que pueden darse desde el principio a dosis efectivas (las curvas dosis-respuesta son planas).

  Al aumentar la cantidad de medicación no hay un cambio fácilmente perceptible en la eficacia. Los tricíclicos, en cambio, producen notorias diferencias en cuanto se incrementa la dosificación (curva dosis-respuesta sigmoidea o en campana).

  En un estudio multicéntrico que hemos realizado con sertralina en 100 pacientes depresivos mayores, pudo comprobarse que el aumento de la dosis de 50 a 100 mg mejoraba la respuesta clínica, en un grupo de pacientes. En todos ellos se obtuvo a las 6 semanas de tratamiento la reducción máxima del puntaje de las escalas de Hamilton e Impresión Clínica Global (CGI), ambas de suma utilidad para cuantificar la sintomatología depresiva en función de los efectos secundarios (ver cap. 1, 1-27)

  Los IRSS han probado ser extremadamente similares desde su farmacodinamia, la eficacia, efectos colaterales, etc. Las diferencias se han ido marcando por los aspectos farmacocinéticos y sus acciones clínicas activantes o sedantes.

  Los efectos colaterales configuran un perfil característico, ocasionando náuseas, cefaleas, pérdida de peso, inquietud e insomnio. Ninguno produce deterioro en las pruebas de coordinación psicomotriz.

  Contemporáneamente o aun previamente a su aparición habían comenzado a perfilarse otros grupos de fármacos también específicos y selectivos, pero para otras aminas.

   Algunos de ellos son noradrenérgicos (reboxetina).

  Otros son inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (bupropión y amineptino) aunque, funcionarían en realidad como noradrenérgicos, pero la idea que se tiene es que son antidepresivos específicos y selectivos para DA. Los reportes, raros por cierto, de potencial adictivo (G2) como de inducción de síntomas psicóticos sugieren la intervención de esta amina.

  Tampoco producen deterioro en las pruebas de coordinación psicomotriz. Algunos de ellos se comportan como estimulantes, aumentando el estado de alerta, incluso en sujetos no deprimidos.

  Los IRSS o inhibidores de la recaptación de serotonina en forma selectiva constituyen en estos momentos los antidepresivos más prescriptos a nivel mundial:

Fluoxetina
Citalopram
Cericlamina
Zimelidina (discontinuada)
Viqualina (discontinuada)
Sertralina
Fluvoxamina
Cianodotiepina
Alaproclato (discontinuado)
Triflucarbina (discontinuada)
Paroxetina
Indalpina
Fernoxetina
lfoxetiiia (discontinuada)

Selectividad y especificidad de los IRSS

  La selectividad y su especificidad de los IRSS, se mantienen pese a su metabolismo hepático. Ello los distingue de la clomipramina (inhibidor de serotonina no selectivo), que además de compartir las propiedades de los tricíclicos clásicos pierde in vivo su selectividad, por la conversión a desmetilclomipramina, que realiza el citocromo CYP 1A2.

  La concentración plasmática de desmetilclomipramina, termina siendo superior a la de la droga madre. Su selectividad desaparece al inhibir, en forma muy potente, la recaptación de noradrenalina.

  Puede considerarse demostrado que los IRSS son tan eficaces como los tricíclicos en los pacientes ambulatorios. Los metanálisis de los bancos de datos disponibles, muestran una eficacia similar en la totalidad de los pacientes, aun en el espectro de los puntajes más severos de las escalas.

   También se han mostrado eficaces en la prevención de las recaídas y recurrencias, área en la que la factibilidad de su utilización es remarcable, debido a su perfil de efectos adversos más benigno.

  Se mantiene alguna controversia con respecto a la potencia relativa en pacientes internados, con autores que aseguran su equipotencia y otros que consideran a los tricíclicos más eficaces en esta población específica de pacientes.

Dosificación de los IRSS

  Por sus características farmacocinéticas, son fármacos que pueden administrarse en una única toma diaria, a excepción de la fluvoxamina, posibilitando una mejor compliance.

  Otro aspecto que facilita la administración es que no requieren tina titulación complicada de la dosis. Esto es así porque las curvas dosis-respuesta que se han establecido hasta el momento son planas.

  Posiblemente sea así para todo el grupo, ya que las concentraciones plasmáticas, que se alcanzan a las dosis usuales producen tina inhibición de la recaptación de serotonina superior al 70 %, no siendo previsible un aumento de la eficacia antidepresiva a dosis mayores. Esto no es necesariamente aplicable al tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, por cuanto no se conoce con precisión el mecanismo de acción en esta patología.

  De este modo, se han establecido las dosis efectivas de fluoxetina en 20 mg , sertralina en 50 mg , paroxetina en 20 mg . No hay estudios diseñados que comparen dosis fijas de citalopram o de fluvoxamina. Un metaanálisis sobre el citalopram concluyó, que su dosis mínima efectiva puede estar en 20 mg , pero que los pacientes con depresión severa o recurrente obtendrían más beneficios de una dosis de 40 mg . Entre 150 y 300 mg sería la dosis efectiva mínima de fluvoxamina.

  Los efectos colaterales sí parecen aumentar en función de la dosis, de modo que conviene comenzar por la dosis inferior del espectro de eficacia.

  Sin embargo los efectos adversos no serían, en nuestro estudio multicéntrico, dosis-dependiente, ya que el incremento de la dosificación a 100 mg , sólo hizo aparecer mayores efectos colaterales en un número reducido de pacientes.

  En la práctica, la conclusión es que pueden utilizarse las dosis mínimas efectivas y solamente aumentarlas en caso de no respuesta, pensando en tal caso en factores farmacocinéticos que puedan estar disminuyendo la llegada a la biofase.

Seguridad y tolerancia de los IRSS

  La consideración de la seguridad de un antidepresivo no debe limitarse a su letalidad en sobredosis, sino que debe incluir la posibilidad de efectos adversos severos y la factibilidad de interacciones farmacológicas.

  Los tricíclicos clásicos, en virtud de su multiplicidad de mecanismos de acción, se encuentran expuestos a generar numerosas interacciones farmacodinámicas, como por ejemplo con drogas depresoras del SNC (al ser bloqueanTes H1), con fármacos vasoactivos (bloqueo alfa-1), con medicamentos que disminuyan la conducción intracardíaca, cte. Los IRSS conservan pocas interacciones farmacodinámicas de cuidado, como su asociación con IMAO, y pueden engendrar problemas por sus interacciones farmacocinéticas, en las que difieren con los tricíclicos y entre sí.

  La mejoría en la tolerabilidad se refleja por una disminución de un 10-60 % de los abandonos del tratamiento por efectos colaterales. Debe tenerse en cuenta que los aspectos cualitativos también son importantes, porque las tasas de abandono no discriminan la gravedad de los efectos ni si son continuos o intermitentes.

  El grupo se caracteriza por producir efectos adversos dependientes de serotonina, configurando un perfil característico.

- náuseas v malestares gastrointestinales,
- pérdida de peso,
- inquietud, insomnio, y
- dificultades sexuales.

Indicaciones de los IRSS

  Se esperaba que esta especificidad farmacológica ayudara a separar las depresiones de "tipo serotoninérgico" de otras. Sin embargo, sucedió todo lo contrario: no sólo han resultado comparables en eficacia en el síndrome depresivo general, sino que se está asistiendo a una verdadera explosión de nuevas indicaciones que, aunque varias de ellas son experimentales, están por fuera del espectro depresivo.

  Hay dos vertientes teóricas en crecimiento que han conducido a nuevas indicaciones de los fármacos serotoninérgicos, fuera de las clásicas de depresión y trastorno obsesivo-compulsivo:

  Un enfoque funcional de la psicopatología (liderado por Van Praag), quién intenta correlacionar las variables biológicas (por ejemplo, la función serotoninérgica) con disfunciones psicológicas dimensionales, en vez de síndromes psiquiátricos específicos.

  En tal sentido, la disminución del metabolismo de la serotonina, estaría más relacionado con la disminución del control de los impulsos Y el aumento del nivel de la ansiedad, que con determinados subtipos de desórdenes psiquiátricos. Si las alteraciones de la serotonina son transnosológicas, entonces el uso de fármacos específicos también lo sería.

  Las aplicaciones derivadas de este enfoque comprenden el uso de los IRSS en otras patologías:

Trastorno obsesivo-compulsivo
Bulimia
Obesidad
Ansiedad generalizada
Dolor
Trastorno de pánico
Anorexia
T. Premenstrual
Impulsividad
Neuropatía diabética
Fobia social
Alcoholismo
Depresión atípica
Eyaculación prematura

  El otro enfoque, en creciente desarrollo, es el concepto del "espectro de desórdenes obsesivo-compulsivos" como la tricotilomanía, el juego patológico, etc. (ver cap. 11)