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Estudio del psicoanálisis y psicología

Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 6: Pacientes que no responden: la depresión "resistente"



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6-26. Pacientes que no responden: La depresión "resistente"

Las estrategias de potenciación consisten en el agregado de fármacos que no se consideran antidepresivos per se, pero que han demostrado que potencian al antidepresivo en curso. El triptófano potencia los IMAO. la levotiroxina es de utilidad en la patología de ciclación rápida, en la depresión asociada al hipotiroidismo subclínico/clínico y en las depresiones resistentes, sin patología tiroidea asociada. El litio puede potenciar a muchos antidepresivos. " potenciación entre antidepresivos presenta riesgos: los IRSS potencian a los tricíclicos (riesgo de intoxicación tricíclica); la desimipramina potencia a los IMAO (riesgo cardiotóxico); los IRSS potencian a los IMAO (riesgo de síndrome serotoninérgico).

Este concepto designa un tipo particular de interacción negativa entre una patología dada (la depresión) y un tratamiento supuestamente adecuado. Los investigadores no han conseguido ponerse de acuerdo en su definición, y tienden en general a imponerse descripciones "duras" que delimitan lo que puede llamarse depresión resistente verdadera o genuina.

Un ejemplo conocido conceptúa la depresión como resistente si el paciente no responde a: niveles plasmáticos terapéuticos de antidepresivos tricíclicos durante un adecuado período de tiempo, ni a IMAO ni a electroshock bilateral.

Esto circunscribe el tema a una población extremadamente pequeña de pacientes, cuando existe un número mucho más significativo de deprimidos que nos enfrentan al dilema terapéutico que se produce tras el fracaso del primer tratamiento.

¿Cómo seguir?, ¿cuál es la estrategia terapéutica que se debe elegir ahora y que más posibilidades de éxito le ofrezca al paciente?

No resulta práctico conocer que tal o cual exótica combinación dio resultado en dos o tres pacientes que no respondían a ningún tratamiento, si carecemos mientras tanto de decisión racional para la cantidad mucho mayor de deprimidos que no responden a un primer tratamiento.

Llama la atención la escasez de investigaciones que arrojan luz sobre este momento del tratamiento que se observa en el 30-40 % de las depresiones mayores.

El primer paso

Para el caso de un paciente que no responda al primer tratamiento antidepresivo, el primer paso es, antes de trepar al árbol de las suposiciones, una reevaluación diagnóstica. La falta de respuesta debe generar por nuestra parte reinterrogación, teniendo en cuenta que las llamadas depresiones secundarias, y sobre todo el trastorno afectivo por causas del eje III, suelen manifestarse con una resistencia al antidepresivo.

Dicha reevaluación debe incluir el aspecto psiquiátrico y médico, así como la pesquisa de la toma de drogas depresógenas. La búsqueda de patología orgánica debe orientarse, en parte, según los indicios que se obtengan de la clínica y, por otro lado, en la búsqueda de algunas patologías específicas, como el hipotiroidismo, el cáncer de páncreas y una miscelánea cuya enumeración excede los alcances de este capítulo.

Reafirmado el diagnóstico del trastorno afectivo, existen numerosas estrategias para considerar. Las más importantes, según su difusión y el número de investigaciones que las sustentan, pueden agruparse bajo los rótulos de potenciación, cambio de antidepresivo y electroshock, existiendo muchas otras experimentales, como algunas combinaciones.

Potenciación

Las estrategias de potenciación consisten en el agregado de fármacos o precursores, los que no se consideran potentes antidepresivos per se, sino que se agregan con el objetivo de revertir la ineficacia del antidepresivo en curso.

Las más estudiadas son las potenciaciones con triptófano, hormonas tiroideas y litio (cuadro 35).

1) Triptófano

No hay evidencia adecuada de que el agregado de L-triptófano a un tricíclico puede hacer el tratamiento más potente o eficaz. En cambio, parece haber algunas pruebas que favorecen su agregado a un tratamiento con IMAO.

Como tratamiento exclusivo (no como potenciador), las pruebas son más escasas: en una comparación abierta cruzada entre L-5-OH-triptófano y tranilcipromina, en pacientes que no habían respondido a antidepresivos y con deprivación del sueño, ninguno de los 17 enfermos respondió al triptófano, mientras que 16 de 26 respondieron al IMAO.

2) Hormonas tiroideas

Los cambios en el eje tiroideo son relativamente comunes en la depresión. El hipotiroidismo de grado III tiene una incidencia del 11 % entre las personas deprimidas, y la curva TRH-TSH resulta, en contraposición, aplanada en un 25 % de los casos.

Además, no siempre la corrección de un hipotiroidismo subyacente revierte la depresión; incluso se especula sobre una carencia de respuesta tisular a la hormona. Se carece de investigaciones que controlen todas estas complicadas variables.

En 1969 se demostró, en un ensayo controlado con placebo, que el agregado de T 3 (25 mcg/día) aceleraba la respuesta a 150 mg de imipramina y la potenciaba. La diferencia entre ambos tratamientos ya se notaba a los 9 días.

Esta propiedad de acelerar la respuesta fue subsecuentemente apoyada por 6 de 8 estudios doble ciego que involucraron aproximadamente a 200 pacientes, la mayoría mujeres. Se ha producido tanto en unipolares como en bipolares, e independientemente del perfil farmacodinámico del antidepresivo y del status normal o patológico de la función tiroidea. Se ha utilizado tanto T 3 como T 4' pero en la única comparación existente entre ambas la T 3 permitió obtener mucho mejor respuesta (53 Vs. 19 %) (148). Las dosis han sido de 25-50 mcg para la primera y 50-100 mcg para la segunda.

Se desconoce el porqué de esta propiedad de las hormonas tiroideas; se las ha postulado como moduladoras del receptor beta-adrenérgico.

Todo no parece tan claro respecto de la capacidad de convertir a los refractarios en respondedores. En nueve estudios abiertos, hasta 1991, la tasa global de respuestas positivas fue del 61 %, cifra más que importante pero que descansa en investigaciones abiertas a serias críticas sobre el método. Los estudios más confiables dan resultados contradictorios, y lo mismo sucede con los dos únicos doble ciego que se han efectuado, en los que uno da resultados positivos y el otro no.

En conclusión, las evidencias disponibles indican que:

- Las hormonas tiroideas pueden acelerar la respuesta antidepresiva si se indican conjuntamente desde el comienzo.

- Son una aceptable alternativa de potenciación en caso de falla del tratamiento, más que todo en mujeres.

- La utilización de T3 sería preferible a la T4

- Aún no se sabe si los pacientes que responden tienen algún tipo de disfunción tiroidea oculta.

3) Litio

Guiados por la hipótesis de que el litio potencia en crisis agudas la neurotransmisión serotoninérgica, De Montigny ensayó en 1981 su agregado a tratamientos de evolución negativa. Obtuvo un 75 % de respuestas positivas en un lapso de 48 horas, lo que despertó interés y perplejidad.

Las investigaciones que se realizaron a posterior¡ permitieron establecer que el agregado de litio es una estrategia prometedora: sobre 12 estudios abiertos (316 pacientes) un 59,2 % respondió en forma favorable (rango 28 a 100 %), así como en cinco de siete ensayos doble ciego (150). Fue encontrado eficaz en casos en los que previamente había fallado la potenciación con T',. Las respuestas se han dado tanto en unipolares como en bipolares y también en la depresión psicótica.

Por último, parte de los estudios en los que se demostró su utilidad incluyó a pacientes resistentes a más de un tratamiento antidepresivo.

La posibilidad de éxito parece ser independiente del perfil de recaptación, habiéndose demostrado una tasa de positivización (57 %) en pacientes que no habían respondido a la desimipramina igual que los refractarios a la fluoxetina (60 %).

En relación con el tiempo de latencia, se ha podido establecer que, si bien se observan respuestas sumamente rápidas, éstas son minoritarias. La máxima eficacia se alcanza en una proporción significativa a las dos-tres semanas.

En conclusión, puede decirse que:

- La potenciación con litio es la mejor y más ampliamente estudiada.

- Es efectiva en depresión psicótica y en pacientes más resistentes, los que no responden al agregado de hormona tiroidea e incluso al electroshock.

- Se han observado respuestas rápidas, aunque no acelera la respuesta como
lo hace la T3.

- Como ha sido referido, se utiliza una litemia de entre 0.4-1,0 meq/1 durante un lapso de dos semanas para los pacientes de resistencia única, debiendo esperarse más en aquellos más refractarios (4-6 semanas). Se sabe que luego de la remisión, un 40 % no recae aunque se suspenda el litio, pero la prudencia impone efectuar una continuación más prolongada.

4) Otras potenciaciones

Con base en evidencias anecdóticas, se ha postulado también a los estrógenos. Estas hormonas modulan la sensibilidad de los receptores serotonérgicos y noradrenérgicos, así como se ha mostrado que despueblan los receptores beta del córtex de la rata.

Se conoce que pueden existir respuestas de pacientes aislados, pero las evidencias de que este tipo de combinación funcione son muy pobres. Los estudios abiertos han dado resultados sólo modestos y los dos ensayos doble ciego que se pueden mencionar son negativos.

La observación que la indicación de reserpina produce una agitación hipomaníaca transitoria, de breve duración, condujo a pensar en su utilización en casos refractarios, como potenciador. La investigación en condiciones de doble ciego que se ha hecho recientemente disconfirma las propiedades antidepresivas de esta potenciación.
Las propiedades serotonérgicas de la buspirona alentaron ensayos de potenciación de tratamientos con IRSS. Se dispone de al menos tres estudios, todos ellos abiertos. Abarcaron en total 36 pacientes, con un 75 % de remisiones. Se trata de un medicamento de buena tolerancia y con amplio margen de seguridad. Huelga decir que urgen estudios controlados.

Otra estrategia serotonérgica que se ha estudiado comprende al pindolol. Este fármaco es utilizado como beta-bloqueante, pero tiene también propiedades antagonistas del receptor 5-HT1A somatodendrítico. Este receptor controla inhibitoriamente la frecuencia de disparo de la neurona serotoninérgica, siendo desensibilizado como se ha visto por los IRSS y los IMAO. Bloquearlo permitiría acelerar la acción del antidepresivo o bien potenciaria. Con esta idea Artigas y sus colegas tomaron recientemente ocho pacientes con antecedentes de resistencia a 2 a 7 tratamientos previos, con antidepresivos como IRSS, fenelzina e imipramina. El agregado de pindolol a la última de las drogas indicadas permitió la recuperación de 6 de estos 8 pacientes.

Los estudios ulteriores no permiten estar seguros de que sea una estrategia de potenciación válida, pero se está confirmando que el pindolol es un acelerador de la respuesta antidepresiva, hecho no menos importante.

En conclusión, ante la virtual carencia de datos sólidos sobre qué hacer cuando falla el primer tratamiento antidepresivo, la potenciación del tratamiento en curso es una de las maniobras farmacoterapéuticas más factibles, así como una de las más prácticas. Esto resulta especialmente cierto cuando hay una respuesta parcial, lo que nos está indicando que debemos completar la acción que se ha iniciado.

Un resumen de las estrategias posibles de potenciación se encuentra en el cuadro 35.

5) Cambio de antidepresivo

En un principio se optaba por cambiar de "perfil" de aminas biógenas, pero no se conocía que los antidepresivos que se utilizaban eran casi todos noradrenérgicos in vivo.

El advenimiento de los IRSS permitió ensayar la posibilidad de efectuar un demostrable cambio de perfil farmacodinámico. Una revisión sobre 7 estudios en los que se cambió de fármacos selectivos noradrenérgicos a serotonérgicos y viceversa concluyó en que las chances de respuesta son de entre un 40 a un 55%.

Las investigaciones que buscaron la respuesta a IRSS en pacientes que no habían mejorado con tricíclicos clásicos coinciden en una posibilidad de mejoría de entre un 30-50 %. Pocos estudios comprobaron la tasa de recuperación de pacientes que al no responder a los IRSS son pasados a tricíclicos, pero por experiencia se considera a esta estrategia como de primera línea. Dado que los IRSS se han convertido en los antidepresivos más usados, esta opción terapéutica sucede a menudo.

También puede ser razonable pasar de IRSS a venlafaxina, droga investigada en pacientes más severos y que puede actuar por otros mecanismos, pero no se cuenta con mayor experiencia. Otro paso de interés teórico es a mirtazapina.

Los IMAO tienen un papel importante en aquellos pacientes que no responden a los tratamientos de primera línea. En un estudio llevado a cabo en Holanda entre 1980 y 1985, se incluyó a 71 pacientes resistentes a los tricíclicos clásicos. El primer paso fue utilizar, en diseño doble ciego, inhibidores selectivos de recaptación, como oxaprotilina y fluvoxamina. Sólo respondió un 13 %. Luego se efectuó el cambio de una droga a la otra, con porcentaje de respuesta del 27 %.

En el siguiente paso, se comparó el resultado, en quienes seguían deprimidos, con nomifensin y tranilcipromina, o con 1-5-OH-triptófano y tranilcipromina. Todos los resultados favorecieron al IMAO, con respuestas del 45 al 67 %, en contraste con escasos 0 a 10 % de sus drogas de comparación.

El grupo de la Universidad de Pittsburgh también hizo este tipo de ensayo estratégico. Tomaron a pacientes con resistencia a la imipramina y utilizaron un criterio de resistencia muy estricto: 12 semanas de tratamiento calibrado con niveles plasmáticos, con dosis promedio superior a los 225 mg/día. El agregado de T3 no mostró superioridad respecto de un grupo de control histórico. Sí lo hizo la adición de litio. En quienes no respondieron a la imipramina sola, a la potenciación con hormona tiroidea o con litio, el porcentaje de recuperación con IMAO fue del 58 %, siendo aún más alto si el enfermo presentaba depresión atípica, como era de esperar.

6) Electroconvulsiovoterapia (TEC)

La eficacia antidepresiva de la TEC está suficientemente documentada. El momento de su indicación depende de otras consideraciones, aparte del hecho de haber fracasado el primer antidepresivo, por ejemplo en determinadas ocasiones: riesgo muy elevado de suicidio, depresión psicótica o hipocondríaca resistente, donde

A veces puede llegar a ser el primer tratamiento.
La desmoralización del paciente ante prolongados e inútiles tratamientos y el consiguiente debilitamiento de sus ganas de vivir son otros de los motivos por los que este tratamiento está indicado.

Si la resistencia es sólo a la primera droga, su eficacia alcanza entre el 60-85%

Si la resistencia es a múltiples tratamientos, no debe esperarse un porcentaje tan elevado, aunque sigue siendo la estrategia más potente frente a la falla de los psicofármacos.

Deberá considerarse, a propósito de este tratamiento, la cantidad de aplicaciones (6 a 15), y no debe olvidarse que una vez que se ha obtenido la respuesta debe cambiarse el antidepresivo, pues el hecho de que haya fracasado antes lo vuelve ineficaz para el tratamiento de continuación o de prevención de la recurrencia.

7) 'Árboles" de decisión

Los datos y experiencias analizados pueden conducir a la confección de "árboles" de decisión más confiables que diez años antes.

Las estrategias de potenciación, entre las cuales el carbonato de litio resulta la más recomendable, presentan la inestimable ventaja de su sencillez y celeridad. En primer lugar, debe esperarse una latencia corta, generalmente de dos semanas. En segundo lugar, no es necesaria la reducción gradual del fármaco que se estaba suministrando, cuando no el wash-out, seguida de la titulación del que se ha elegido para reemplazarlo.

8) Combinaciones experimentales

Se han ensayado múltiples combinaciones con diversos tipos de fármacos, sea para poner a pruebas teorías neurobioquímicas, sea para tratar a pacientes con resistencia a los tratamientos convencionales. Nos hemos referido en otra parte a las combinaciones con estimulantes y con otros precursores.

En este momento se encuentran en investigación, y no deben recomendarse para la práctica clínica corriente.

Algunos autores mencionan la combinación entre tricíclicos clásicos e IMAO, tal vez por el toque exótico que le da el hecho de haber sido reputada como muy tóxica. Pese a ser mencionada en varios textos y revisiones, no parece haber un solo estudio doble ciego que haya sido conducido en pacientes realmente refractarios. En los no resistentes, se han combinado tricíclicos fundamentalmente adrenérgicos con IMAO con medias dosis, sin que se diferenciara su tasa de mejorías de la correspondiente a las drogas por separado.

Las series (no ciegas) de casos publicadas sobre depresiones llamadas resistentes pretenden que hay casos individuales en los que se ha observado una respuesta inequívoca, pero, en virtud de su toxicidad potencial, esta clase de combinación deberá estar estrictamente reservada para pacientes que no responden a ninguna de las estrategias más seguras y comprobadas.

La combinación entre tricíclicos e IRSS está ganando popularidad, pero no se encuentra exenta de los riesgos inherentes a las interacciones farmacocinéticas. Pese a su difusión, se carece de estudios metodológicamente confiables que hayan establecido su utilidad cuando hay refractariedad al tratamiento.