Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 5. Hipnóticos

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5-1. Sueño – vigilia

El dormir es un proceso reparador y activo, tanto desde el punto de vista neuroquímico como psicológico. El mantenimiento del ritmo circadiano sueño-vigilia saludable es un factor de adaptación fundamental a lo largo del ciclo vital. Cambios en el sueño, en la calidad del mismo, en el estado de alerta diurno, tienen una enorme importancia para un buen funcionamiento cotidiano y una adecuada performance cognitiva.

  Los elementos implicados en la alteración del sueño normal se relacionan con las afecciones médicas, con los eventos de la vida cotidiana (en especial los factores estresantes crónicos), los relacionados con el trabajo y las preocupaciones financieras. Todos ellos contribuyen al aumento de la patología psiquiátrica, en especial la depresión, la ansiedad y el consumo de alcohol.

  Los duelos y las pérdidas significativas disminuyen la eficacia del sueño, acortan la latencia del REM (Rapid Eye Movements) y disminuyen la cantidad de ondas lentas en una gama que va, del duelo normal a la depresión. Siendo el REM el buffer que modula esta situación. Los estudios del sueno, en pacientes en duelo, sugieren que las modificaciones del REM (aumento de la densidad) podrían ser útiles como marcadores biológicos del proceso de adaptación.

  En contraposición, el adecuado soporte social modula el impacto de los factores estresantes crónicos. En la medida que disminuye este soporte social, el impacto del estrés se hace más notorio y comienzan los trastornos del sueño.

  Existe una estrecha relación entre el sueño y el sistema inmunológico, demostrado por la capacidad de los mediadores del sistema inmunológico de alterar la actividad del sueño en animales de laboratorio. La interleuquina 1 (IL-1), el interferón a-2 y el FNT (Factor de Necrosis Tumoral), tienen la capacidad de aumentar el sueño de ondas profundas.

En los seres humanos, la IL-1 está muy relacionada con el sueño y los anticuerpos anti IL-1 inhiben el sueño en ratones normales. El receptor específico, antagonista IL-1, bloquea el efecto somnogénico de la IL-I. El receptor antagonista para la IL-1 reduce la cantidad de sueño no-REM transitoriamente (ver cap. 2-1).

  Existe una amplia distribución de ARN mensajero (ARNm) y de receptores IL-1 en el cerebro. Se ha detectado la presencia de IL-1 en las neuronas del hipotálamo, así como también secreción de IL-1 en LCR y plasma durante el ciclo sueño-vigilia.

  Otros factores que hablan de esta relación son que la IL-1 regula otras sustancias que inhiben y favorecen el proceso del sueño. Puede aumentar la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y éste, en cambio, inhibe el proceso del sueño normal. El FNT y el interferón son somnogénicos si se los administra intraventricularmente.

  Es muy probable que el sueño modifique la respuesta inmunológica, probablemente por favorecer la secreción de interleuquinas durante el mismo. Existe una asociación temporal, entre el comienzo del sueño de ondas lentas y la secreción de IL-1 e IL-2, ligadas a la activación de los linfocitos natural killer (NK). Por otra parte, la deprivación del sueño altera la inmunidad: 48 lis. de deprivación del sueño reduce la respuesta proliferativa de linfocitos a la fitohemaglutinina, si se la compara con niveles basales.

  Después de 40 lis. de vigilia hay una disminución de la actividad de las células NK. Incluso, pequeñas reducciones del sueño, producen modificaciones en la inmunidad temprana.

  El efecto de deprivación del sueño, que se produce en la depresión y el estrés sugiere que probablemente exista una relación entre insomnio, trastornos del sueño, alteraciones inmunológicas y depresión.

  La actividad lítica de las NK se observa durante el sueño de sujetos normales. Existe entre el insomnio y las células NK un correlato negativo en el duelo (en particular mujeres), en situaciones de severo estrés, en la depresión mayor y en la comorbilidad entre depresión y alcoholismo.

  Cuando se produce la disminución del sueño en la depresión (ondas lentas), se asocia con una disminución de la secreción de IL-1 e 11,2 alternativamente.

  Dado que el sueño se asocia a una disminución del flujo simpático, la disminución del tiempo total del dormir -o la pérdida de su eficacia-, provoca un aumento de la actividad simpática, que contribuye a una reducción de la inmunidad celular.

  Desde la antigüedad, el hombre ha intentado encontrar sustancias que le permitiesen dormir. Así, el cannabis, se utilizó por sus propiedades sedativas e hipnóticas: en Europa, en el siglo XIX; en Francia, Moreau de Tours la recomendaba como hipnótico y calmante en patologías psiquiátricas; en Gran Bretaña fue prescrita por largo tiempo como somnífero, y vino de los médicos de la reina Victoria refirió haberla recetado durante más de 30 años a pacientes insomnes.

  Numerosas sustancias vegetales sedativas fueron utilizadas como hipnóticos (belladona, adormidera, valeriana, pasionaria).

  La adormidera (siglo IV ac), fue la preferida de Hipócrates y de Celso (siglo I ac), médico del emperador Augusto). Aristóteles utilizaba las propiedades hipnóticas del alcohol; Galeno (siglo II) fue el primero en hablar de la higiene del sueño y en considerar que los hipnóticos no eran suficientes para el tratamiento de los trastornos del dormir.

  A partir de 1804, con el desarrollo de la industria, se aislaron alcaloides de las sustancias vegetales sedativas. El alcaloide extraído de la adormidera por Seturner, en 1817, fue bautizado por Gay Lussac «morfine», en alusión al dios del sueño. Desde esa época se describen, también, los riesgos de la dependencia de los alcaloides.

  En 1826, se comienzan a utilizar las propiedades sedativas de los bromuros y, al mismo tiempo, se descubren los trastornos diurnos por su acumulación.

  A mediados del siglo XIX, Von Bascyer, obtiene la síntesis del ácido barbitúrico y a partir de 1903, cuando Fischer sintetiza el barbital, comienza su reinado. Largo tiempo considerado como un excelente somnífero, fue poco a poco suplantada por los nuevos derivados de acción más corta, a fin de evitar sus efectos negativos sobre la vigilia hasta mediados de los ’60 en que se empieza a conocer el efecto nocivo de los barbitúricos. Se sintetizan otros agentes, que son utilizados como hipnóticos: prometazina, clorpromazina, antihistamínicos, meprobamato, talidomida, metaqualone.

  En 1957, Sternbach sintetiza el clordiazepóxido, inaugurando el reinado de las benzodiazepinas, que perdura hasta el día de hoy, a las que se agregaron las imidazopiridinas (zolpidem) y las ciclopirrolonas (zopiclona), en los últimos años.

5-2. Neurofisiología del sueño

El dormir tiene dos estadios: la etapa de sueño sincronizado o no-REM con 4 etapas de profundización y la etapa desincronizada o REM, que se asemeja a la vigilia fisiológica y se caracteriza por poder soñar.

  Basándose en la información aportada por el electroencefalograma (ECG) de las distintas zonas de la corteza cerebral, por el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los músculos antigravitacionales (habitualmente los mentonianos), es posible diferenciar de la vigilia los siguientes tipos de sueños:

1) El sueño ortodoxo, sincronizado (S) o no-REM (non-Rapid Eye Movements: sin movimientos oculares).

Se caracteriza por ondas lentas y amplias. En el EOG no hay movilidad ocular, la circulación cerebral es similar a la de la vigilia y el ritmo cardíaco es regular. Tiene cuatro etapas de profundización:

– La etapa 1 es de transición entre la vigilia y el sueño. El ritmo alfa de la vigilia en el EEG es sustituido por un ritmo theta.
– La etapa 2 está definida por la presencia de usos de sueño y complejo K. El complejo K está constituido por una onda negativa de gran amplitud seguida de forma inmediata por una onda positiva. Es típica la desaparición de estos complejos en la enfermedad de Alzheimer.
– Las etapas 3 y 4, dominadas por ondas lentas (slow waves sleep; SWS) aparecen rápidamente al comenzar el proceso de dormir, en las personas que se han cansado intensamente durante el día.

  Estos estadios están vinculados a la síntesis de proteínas y del ARN. Durante este período se pueden registrar valores elevados de hormona del crecimiento, prolactina y hormona luteinizante.

  La hormona del crecimiento acelera los procesos de regeneración y crecimiento en todos los tejidos.

  Estas etapas se prolongan si durante el día se realizaron ejercicios físicos intensos, se sintió hambre o se ingirieron anfetaminas u otros anorexígenos. El incremento de la secreción de la hormona tiroidea produce iguales efectos.

2) El sueño paradójico, desincronizado (D) o REM (Rapid Eye Movements: movimientos oculares rápidos, con actividad onírica).

  Se caracteriza por presentar en el EEG ondas de bajo voltaje similares a las de la vigilia. La movilidad ocular es la característica del oculograma; hay aumento de presión arterial y de la frecuencia respiratoria, relajación muscular y erección del pene.

  El 80 % de las personas que son despertadas durante este período pueden evocar un ensueño creado a partir de las fantasías y pensamientos del sujeto que está soñando. Su contenido se vincula a deseos, temores y actividades de su pasado inmediato.

  La movilidad ocular es característica en el oculograma. Se observa aumento de la presión arterial y de la frecuencia respiratoria, relajación muscular, erección del pene y sueños. Cada fase dura alrededor de 20 minutos, presentándose alrededor de cinco veces durante la noche. En el recién nacido, el sueño paradójico ocupa el 50 % del tiempo que pasa durmiendo, en tanto que en el geronte esta proporción disminuye a valores inferiores al 15 %.

  La circulación cerebral se encuentra aumentada en comparación con la de la vigilia, lo cual indica su intenso metabolismo cerebral.

  La duración del sueño se prolonga de forma compensatoria durante varios días, cuando previamente se ha impedido esta fase. En pacientes que han tomado barbitúricos o anfetaminas este período compensatorio, con mayor cantidad de fases REM, puede extenderse a ocho semanas. Esta compensación posterior podría indicar la necesidad del cerebro de sintetizar durante esta etapa determinadas proteínas vinculadas al aprendizaje y a la memoria, sin las cuales no puede seguir funcionando adecuadamente.

  La sustancia reticular, que se extiende desde el bulbo hasta los núcleos talámicos pasando por el hipotálamo, recibe impulsos de vías somatosensoriales, los que son transmitidos al cerebro, que pasa así al «estado de vigilia». Si se destruye la formación reticular, los animales de experimentación duermen de forma permanente.
  Normalmente una persona se duerme a los quince minutos de haber apagado la luz, y entre siete y ocho horas diarias; el 20-25 % de este tiempo corresponde a la fase REM.

Un adulto joven pasa en una noche por las siguientes etapas:

1 ) 4 y 5 % (20′-25′) en etapa 1;
2) 46-50 % (220–24V) en etapa 2;
3) 6-8 % (30′-38′) en etapa 3;
4) 10 al 16 % (48′-77′) en etapa 4, y
5) 20 al 28 % (95′-135′) en la etapa REM.

Cuando un adulto joven concilia el sueño, éste transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2 y 3 hasta la etapa 4. El primer período de sueño REM tiene una duración de 5 minutos; el ciclo se repite 3 o 4 veces y en cada repetición la duración del REM se va prolongando.

  Cada ciclo de alternancia sueño REM/no-REM dura 90 minutos.

  La profundidad del sueño aumenta progresivamente a medida que transcurren las etapas. El sueño es más profundo cuanto mayor es el estímulo necesario para despertar a un individuo.

  Durante las etapas de sueño profundo 3 y 4 se producirán la restauración tisular y la síntesis de proteínas, asociadas a la sensación de un sueño más reparador.

  El tiempo total del sueño alcanza sus valores elevados (14-16 horas diarias) en el recién nacido y en el lactante, luego disminuye hasta 10 horas a los 8 años y 7-8 horas diarias a los 10 años.

  El sueño comienza con el período de no-REM, progresa desde los estadios más superficiales hasta los más profundos, interrumpido cada 90 minutos, aproximadamente, por períodos REM. El período no-REM es más común al comienzo de la noche, en tanto que el REM es más prolongado al final de la noche.

5-3. Neurotransmisión y sueño

Las interacciones entre diferentes neurotransmisores permiten el dormir adecuado. Su modificación puede lograrse por sustancias endógenas o exógenas (hipnóticos).

  La membrana celular es un mosaico de diferentes receptores sobre los que actúan distintos neurotransmisores. El receptor se modifica por la acción de los ligandos endógenos (sustancias naturales productoras de sueño [SPS]), sustancia delta o exógenos (fármacos hipnóticos), que cambia la interpelación de éstos con otros neurotransmisores. Son numerosos los neurotransmisores que están relacionados con el proceso del sueño.

  Durante el sueño REM hay una descarga tónica de las neuronas colinérgicas del SARA (subsistema del sueño paradójico, ON), mientras se suspende la descarga de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas (subsistema del sueño paradójico, OFF).

  La serotonina (5-HT), localizada al nivel de los núcleos del Rafe, es prohipnótica e interviene en la formación de un péptido endógeno inductor del sueño -por lo tanto, es hipnótica por sí misma y por su contribución a la síntesis de este ligando endógeno- e inhibe la acción postsináptica de la dopamina.

  La noradrenalina, por su acción sobre los receptores alfa-1, alfa-2 y beta-2, es prohipnótica.

  La dopamina tiene una actividad provigilia, lo que explica en parte el efecto hipnoinductor de algunos antipsicóticos (bloqueantes dopaminérgicos).

   La histamina es provigilia (los antihistamínicos, al bloquear los receptores H1, producen somnolencia).

  El gabaaminobutírico (GABA), inhibidor del SNC, actúa sobre el receptor gabaérgico A o B y facilita la acción presináptica de la serotonina.

  En la actualidad, se conocen subtipos de receptores GABA-A (ligados al ionóforo de cloro), que son fracciones alostéricas ligadas al receptor; una de ellas denominada omega 1 es la que se define como hipnoselectiva (ver cap. 4-10).

  El subtipo de receptor omega 1 está anatómicamente, en un mayor porcentaje, en la corteza cerebral y el cerebelo.

  Los hipnóticos que actúan a través del receptor gabaérgico lo afectan, y producen un mayor número de aperturas del canal de cloro en la unidad de tiempo. Los barbitúricos, en cambio, producen una apertura persistente del canal del cloro, lo que explica sus efectos de alta tolerancia y toxicidad.

  Los péptidos opioides son prohipnóticos, mientras que se cree que la colescistoquinina, al ser ansiogénica-panicogénica, es provigilia.

  La melatonina tiene mayor liberación nocturna, es prohipnótica y capaz de revertir el efecto jet-lag (insomnio producido por una alteración cronobiológica en aquellas personas que efectúan viajes intercontinentales).

  Los neurotransmisores purinérgicos (adenosina), que interactúan sobre los receptores Al y A2, generan interacción con el sistema dopaminérgico. El estímulo de los receptores Al produce tina inhibición presináptica de la DA (efecto símil neuroléptico) . La deprivación del sueño incrementa la densidad de los receptores a la adenosina Al en la corteza y el estriado. La administración de adenosina en el cerebro provoca en el EEG un perfil similar al del sueño profundo. La cafeína bloquea los receptores Al, y tiende a suprimir el REM y el tiempo total de sueño.

  La sustancia productora de sueño (SPS), es endohipnótica, se cree que se sintetiza en la glia (considerada hasta hoy, una partenaire silenciosa de la neurona).

  El sistema inmunológico también participa de algunas relaciones con el sueño. Los liposacáridos y el muramilpéptido, presentes en las paredes bacterianas, inducen un aumento del sueño no-REM y un descenso del sueño REM. Las citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (FNT), la interleuquina (IL1) y los interferones aumentan el sueño no-REM y disminuyen o no afectan el sueño REM.

  Las prostaglandinas modifican el sueño, y su bloqueo, producido por la cafeína, sería otro de los factores por los cuales tiene su efecto provigilia.

5-4. Alteraciones psiconeurobiológicas. Sueño y trastornos psiquiátricos. La polisomnografía

La arquitectura del sueño (porcentajes de sus diferentes etapas) puede ser modificada por la edad y por diferentes trastornos. Para alguno de ellos la polisomnografía puede constituirse en un marcador biológico.

   El sueño ocupa casi el 70 % del día de un niño, y de ese sueño del 40 al 50 % está dedicado al sueño REM.

  Es casi imposible diferenciar el estado vigilia del estado de sueño, cuando el bebé se encuentra en vigilia tranquila, ésta sólo podría identificarse por medio de un registro polisomnográfico. El sueño REM ya se identifica como tal desde el nacimiento, aún en el niño prematuro, pero no antes de las 28-30 semanas de vida intrauterina. En cambio, el sueño no-REM se va estructurando con el correr de los meses, siguiendo las pautas de la maduración cerebral. En la medida en que éstas se definen van cambiando las proporciones del sueño no-REM, REM y vigilia. Esta condición es de tal importancia que, en la actualidad, quienes trabajan con estudios polisomnográficos de neonatos y lactantes, pueden sugerir con gran aproximación si la maduración neurológica de un niño se relaciona con su edad cronológica.

  En consecuencia, las modificaciones que se van produciendo en el sueño están acotadas a la estructuración del sueño no-REM, la que se completa antes del primer año de vida, así como a la disminución en la cantidad de sueño REM, el que se estabiliza en 20-25 % del total del sueño nocturno hacia el final de la adolescencia.

  La modificación de los patrones polisomnográficos por el estrés y las alteraciones del estado de ánimo, no impide que, además, otras enfermedades ejerzan su efecto directo sobre el sueño. Esto resulta claro con relación a neurocircuitos y neurotransmisores implicados en el proceso de sueño.

  La disminución en la acción serotoninérgica acompaña varias de las manifestaciones clínicas de la depresión:

– disminución del estado de ánimo
– insomnio
– disminución latencia REM
– alteraciones del ritmo circadiano

  Los agonistas colinérgicos causan un acortamiento de la latencia REM y un aumento del mismo, particularmente en pacientes con trastornos afectivos e historia familiar de trastorno afectivo. Estos cambios en el sueño de pacientes depresivos reflejan anomalías en la neurotransmisión, particularmente con incremento de la acción colinérgica y noradrenérgica.

  Contrariamente, la disminución del REM que se observa en el Alzheimer se debería a un déficit en el sistema colinérgico. En los pacientes esquizofrénicos se sugiere que la pérdida del sueño de ondas lentas y la evidencia de atrofia en la TAC y la PET se correlacionan con la severidad de los síntomas negativos. A su vez, la reducción en la latencia REM aumenta el riesgo de recurrencia.

  La disminución de la actividad del sueño de ondas lentas en un paciente deprimido, en remisión clínica, es un factor premonitorio de recurrencia, a tal punto, que si fuera posible testear a estos pacientes con polisomnografías, la presencia de disminución de ondas lentas indicaría la necesidad de continuar con tratamiento psicofarmacológico y psicoterapéutico, a pesar de la remisión sintomática (cuadro 3).

5-5. Tratamiento de los trastornos del sueño

Existen medidas inespecíficas y fármacos para poder lograr dormir. Los psicofármacos tienen indicaciones y maneras diferentes de uso, que deberán tenerse en cuenta, para poder indicarlos por cortos o largos períodos de tiempo.

Tratamientos inespecíficos facilitadores del sueño

  Luego de la evaluación y diagnóstico del trastorno médico y/o psiquiátrico subyacente al trastorno del sueño, además del tratamiento específico deben incluirse ciertas recomendaciones al paciente. Estas medidas no resolverán por sí mismas probablemente el insomnio, pero es importante que el paciente conozca cuál conducta puede brindarle un beneficio adicional y cuál puede perjudicarlo.

1. El dormitorio no debe ser utilizado para trabajar, comer, leer o mirar televisión. Si no puede conciliarse el sueño después de 15-20 minutos deberá trasladarse a otro ambiente, leer con luz suave, evitar mayor estimulación y retornar a la cama sólo cuando tenga sueño nuevamente. La intención es restablecer la conexión psicológica entre dormitorio y dormir, más que dormitorio-insomnio-ansiedad.

2. Factores ambientales: la temperatura ambiental, la ventilación, la luz, el colchón y la cama son factores que deben contribuir al confort para facilitar el dormir.

3. Mantener ritmos diurnos similares: Despertarse a la misma hora, actividad, alimentación, etc. Evitar o disminuir siestas.

4. Se recomienda cenar con frugalidad a la hora habitual. Si bien el alcohol ingerido en un ambiente tranquilo es inductor del sueño, en un medio de excitación induce una estimulación por desinhibición. Se ha podido comprobar que su ingestión provoca un insomnio medio (despertar durante la noche).

5. Posición de relajación en la cama. Un día cargado de situaciones psicológicamente «no resueltas» puede dar origen a contracciones musculares, localizadas o generalizadas. La posición habitual será suficiente si no impide la relajación: de lo contrario se recomendará la posición de espalda. La música suave, la luz tenue y la lectura de un libro no ansiógeno contribuirán a aumentar la relajación.

6. No se deberán tomar sustancias o medicamentos estimulantes por la noche. El café o el té después de la cena, si bien constituyen una necesidad para muchos pacientes, deberán eliminarse y cambiarse por infusiones digestivas o sedantes (por ejemplo, té de tilo). Los medicamentos psicoestimulantes, como los antidepresivos desinhibidores, las gotas nasales con efedrina o sustancias similares, los antiasmáticos o antigripales que contengan vasoconstrictores, se administrarán con la merienda como última toma. En el se enumeran algunas drogas que pueden alterar el sueño.

7. El ejercicio físico es conocido vulgarmente como un buen inductor del sueño. Se lo puede cuantificar de acuerdo con respuestas ergométricas. La actividad física se realizará preferentemente por la mañana o en horas tempranas de la tarde, especialmente si son realizadas en el ámbito competitivo o resultan estresantes. A diferencia de las actividades deportivas que son estimulantes, la actividad sexual no sólo sería un esfuerzo físico moderado sino que actuaría por otros mecanismos de descarga energética que provocarían relajación y necesidad de restaurar la energía a través de un sueño reparador. Se denomina equivalente metabólico (EMT) al consumo basal de un individuo en estado inactivo y sentado, que es de 3,5 m1 de oxígeno/ kg/minuto:

Posición sentada inactiva: 1 EMT
Actividad sexual: 5 EMT
Tenis no profesional: 7 EMT
Nadar 120 metros en 3 minutos: 9 EMT
Competencia de fútbol: 12 EMT

5-6. Tratamientos farmacológicos del sueño. Clasificación

La síntesis química del clordiazepóxido en 1960, una heptoxdiazina (unión de un núcleo bencénico con un heptagonal, que posee nitrógeno), conocida desde 1891, inaugura el reinado de las benzodiazepinas. En los últimos años se agregaron las imidazopiridinas (zolpidem), las ciclopirrolonas (zopiclona), los antidepresivos y neurolépticos con propiedades sedativas y la melatonina, cuyo uso popular, extendió sus indicaciones más allá de las específicas.

Los fármacos hipnóticos pueden clasificarse de la siguiente forma:

1) Hipnóticos benzodiazepínicos
a) de acción prolongada
b) de acción intermedia
c) de acción corta
d) de acción ultracorta

2) Hipnóticos no benzodiazepínicos
a) ciclopirrolonas
b) imidazopiridinas
c) antidepresivos sedativos
d) neurolépticos sedativos
e) antihistamínicos
f) barbitúricos y otros
g) melatonina

1) Hipnóticos benzodiazepínicos

  Las características de la absorción de una benzodiazepina (BZD) determinan la rapidez del comienzo de su acción.

  En los hipnóticos, se considera rápida la absorción que se lleva a cabo dentro de los 30 minutos de ingerida la droga. Aquellas que tardan alrededor de una hora se las considera adecuadas. Las que presentan un rango de absorción más prolongado (hasta 2 horas) son consideradas inefectivas como hipnóticos, pero útiles como ansiolíticos.
 
  Para evaluar un hipnótico, deberán tenerse en cuenta, sus características de absorción, de distribución, su duración de acción y la vida media de eliminación.

  Una dosis única de diazepam es efectiva y sin producir efectos adversos, cuando es utilizada ocasionalmente, pese a que su vida media de eliminación es de aproximadamente 30 horas. Pero cuando se la administra diariamente a lo largo del tiempo, pueden producirse fenómenos de acumulación, como con cualquier otra BZD de acción prolongada.

  Por lo tanto, es aconsejable que al prescribir BZD hipnóticas, éstas posean una distribución y eliminación continua. Aquellas cuya eliminación sea ultrarrápida (menor de 3 horas) serán muy efectivas para la inducción del sueño, mientras que las que se eliminen de forma rápida (menor de 5 horas) favorecerán su mantenimiento (triazolam, midazolam).

  El loprazolam, que posee una vida media corta (6-8 horas), se absorbe en menos de 60 minutos. En los rendimientos cognitivos e intelectuales no mostró alteraciones significativas en dosis de 1-2 mg/noche. En un estudio multicéntrico, que abarcó a 430 pacientes con una edad promedio de 55 años, se pudo comprobar que la mayoría de los pacientes se durmieron por espacio de 4-8 horas, sin que apareciesen efectos residuales (hang-over) por la mañana.

  El diazepam, flunitrazepam, flurazepam y otras tienen un rápido comienzo de acción, una amplia distribución y una vida media de eliminación más prolongada, provocarán, al ser ingeridas crónicamente, fenómenos de acumulación.

  Las diferencias farmacocinéticas pueden no ser tan notables entre distintos individuos sanos y/o jóvenes. Pero en pacientes de edad o en aquellos que presentan daño o alteración del metabolismo hepático, los efectos adversos pueden adquirir importancia durante el día.

  Las BZD de acción ultracorta, como el triazolam, pueden ser una buena alternativa como inductores del sueño, pero se necesitan dosis más altas para mantenerlo, incrementándose las posibilidades de desarrollar efectos adversos a la mañana siguiente, incluyendo amnesia anterógrada, ansiedad diurna y fenómenos de rebote.

  Las de acción intermedia y prolongada (lorazepam, diazepam, clonazepam, flunitrazepam) pueden resultar más útiles a los efectos de sostener el sueño durante la noche y más aún en los casos en que se requiera una acción sedante diurna adicional. Este posible beneficio debe ser evaluado en función de la probabilidad de que se transforme en una mayor incidencia de efectos adversos y fenómenos de acumulación.

  El desarrollo de la tolerancia dependerá, entonces, de las características de la farmacocinética (absorción, distribución, eliminación) y de la acción que cada BZD desarrolle en el nivel de los receptores.

2) Hipnóticos no-benzodiazepínicos

a) Ciclopirrolonas

  Las ciclopirrolonas son una nueva clase de drogas con acción hipnosedativa. La primera de ellas que está disponible para uso clínico es la zopiclona.

  Químicamente, tiene una estructura diferente de la de las benzodiazepinas; sin embargo, también tiene actividad hipnótica, ansiolítica, anticonvulsivante y miorrelajante.

  Su sitio de acción es el complejo receptor benzodiazepínico. Actúa sobre la neurotransmisión gabaérgica y el ionóforo de cloro, pero en un lugar diferente al de las benzodiazepinas. También se diferencia de estas últimas por la localización de los receptores, donde ocurre la unión. La zopiclona actúa sobre los localizados en el cerebro, principalmente en la corteza, el cerebelo y el hipocampo, y no sobre los periféricos.

  Su efecto clínico más útil e importante es el hipnótico: acorta el tiempo de latencia del sueño, aumenta su duración, mejora su calidad y disminuye el número de despertares nocturnos.

  En estudios comparativos, la eficacia clínica es similar a la del nitrazepam (5 mg), flurazepam (15-30 mg), triazolam (0,5 mg), ligeramente inferior a la del flunitrazepam de 2 mg y superior al de 1 mg.

  En cuanto a la arquitectura del sueño, la zopiclona acorta el estadio 1 y alarga la duración de los estadios 2, 3 y 4. El sueño REM no se ve afectado significativamente en su duración, si bien está retrasada la aparición del estadio 1 del período REM.

  Dosis mayores a 7,5 mg pueden disminuir el número total de períodos REM. En este punto, hay diferencias con respecto a los barbitúricos y las benzodiazepinas, en particular sobre las fases 3-4 y el sueño REM.

  El fenómeno del insomnio rebote, frecuente al abandonar la medicación hipnótica, fue menor que con benzodiazepinas. En un estudio con voluntarios, al segundo día de suspender la zopiclona se comprobó incremento de ansiedad, aumento del tiempo de latencia del sueño y disconformidad matinal, que disminuyeron espontáneamente al cuarto día.

  Mediante ensayos terapéuticos realizados con distintas dosis de zopiclona se llegó a la conclusión de que la dosis hipnótica óptima es de 7,5 mg, ya que los efectos beneficiosos sobre el sueño en cuanto a la latencia, la cantidad de despertares nocturnos, la duración y la calidad se mantienen prácticamente constantes con dosis entre 6 y 9 mg por noche.

  Por encima de estos valores, no es tan marcado el aumento de su eficacia como el de los efectos adversos, con excepción de los resultados obtenidos en pacientes psiquiátricos internados que requirieron dosis mayores (10-15 mg/ noche).

  En relación con los efectos mencionados sobre las funciones psicomotoras, se detectó un mínimo deterioro de los tests experimentales con dosis de 7,5 mg, siendo más significativo con dosis mayores de 10 mg. Comparativamente, la disminución del rendimiento psicomotor fue menor que con dosis habituales de flurazepam y flunitrazepam, y similar al producido por nitrazepam.

  El deterioro de la memoria, tanto inmediato (una hora después de la ingesta del hipnótico) como a la mañana siguiente, es un efecto indeseable del tratamiento del insomnio. A la hora de haberla ingerido, la zopiclona afecta a los procesos de la memoria del mismo modo que las benzodiazepinas. Los resultados de los tests efectuados al día siguiente, transcurridas diez horas a partir de la toma, fueron significativamente menores o no se detectó amnesia.

  El efecto ansiolítico de la zopiclona es mucho menor que el producido por el diazepam. En trabajos comparativos, con pacientes prequirúrgicos, este último demostró ser mucho más eficaz en la ansiedad preoperatoria.

  Como anticonvulsivante, los estudios en animales demostraron una menor actividad que las benzodiazepinas, al igual que el efecto miorrelajante, que resultó similar al del clordiazepóxido, pero menos potente que el del nitrazepam.

  Se han realizado estudios con zopiclona en voluntarios sanos y en pacientes cirróticos y con insuficiencia renal. Una dosis oral de 7,5 mg se absorbe rápidamente; en el 95 % de los casos la absorción se lleva a cabo una hora después de la ingestión. El pico de concentración plasmática se alcanza entre media y una hora y media. Existe una relación lineal entre la concentración plasmática y la dosis de 5 a 15 mg

  La biodisponibilidad en seres humanos es del 80 %, lo que sugiere un poco significativo efecto «primer paso», independientemente de la dosis administrada. Su distribución es rápida y generalizada en los tejidos, incluidos el cerebro, la placenta, la leche materna y la saliva. La alta concentración hallada en esta última explicaría uno de sus efectos adversos más frecuentes: el sabor amargo. Su rápida distribución está relacionada con el bajo grado de unión a proteínas séricas (en el 45 % de los adultos).

  La zopiclona se metaboliza por tres vías principales: decarboxilación (la más importante), demetilación y oxidación. Esta última vía es la única que presenta un metabolito activo (aunque menor que la droga original); todos los demás son inactivos y se excretan por vía renal. La decarboxilación produce metabolitos inactivos que son eliminados en parte por el pulmón, como el dióxido de carbono.

  El 4-5 % de la dosis se excreta sin cambios y el 100 % entre las 24-48 horas. La vida media promedio de eliminación es de 5 horas; en ancianos con fallas hepáticas se extiende hasta 8 horas. Esto estaría relacionado con el descenso de los niveles séricos de la albúmina. En pacientes con fallas renales leves, no se requiere una modificación de la dosis.

  Los efectos adversos más frecuentes son el sabor amargo y la sequedad bucal, que son dosis-dependientes.

  En los estudios clínicos se halló una baja incidencia de somnolencia, embotamiento intelectual y cansancio matinal, correlacionados con la rápida eliminación del fármaco. No se detectaron alteraciones de parámetros respiratorios ni cardiovasculares, salvo un estudio, con pacientes añosos, en que el 24 % se quejaron de palpitaciones.

  En un estudio de farmacovigilancia que incluyó a 10.000 pacientes con edad promedio de 52 años (63 % mujeres y 37 % hombres), el 93 % completaron el estudio, un 8,2 % presentó efectos adversos, que provocaron la discontinuidad del tratamiento en el 2,8 % de ellos. En la evaluación global, el fármaco resultó eficaz para más del 80 % de los pacientes.

  En un test de evaluación de tolerancia, de hasta 17 semanas, no se registró tendencia al aumento de dosis de la zopiclona.

  Se realizó un trabajo de investigación para estudiar el desarrollo de dependencia física. En este estudio, se suministró a distintos grupos de ratas benzodiazepinas y ciclopirrolonas (zopiclona y zuriclone). Al interrumpir el tratamiento, se estudió en cada grupo la sensibilidad de los receptores mediante un agonista inverso parcial, no habiéndose encontrado modificaciones en las ratas tratadas con ciclopirrolonas. De acuerdo a estos datos, no inducirían dependencia física en las ratas.

  Al evaluar el potencial abusivo de la zopiclona en pacientes alcohólicos y adictos a sustancias psicoactivas, éstos se mostraron «insatisfechos» con la droga y poco interesados en su consumo. No hubo interacciones con el alcohol.

   Las drogas que afectan el vaciamiento gástrico pueden influir sobre la actividad hipnótica de la zopiclona.

  Con respecto a las dosis y a su administración, lo habitual es un comprimido de 7,5 mg de zopiclona, 30-60 minutos antes de acostarse. Dosis mayores que 10 mg incrementan los efectos adversos sin aumentar significativamente la eficacia. Los pacientes psiquiátricos internados pueden requerir dosis mayores.

  En caso de daño hepático, debe reducirse la dosis, mientras que no sería necesario disminuirla en pacientes con fallas renales moderadas o leves. Si bien los efectos de hang-over son mínimos, se ha de advertir a los pacientes sobre posibles fallas en su alerta y su rendimiento psicomotor.

b) Imidazopiridinas

  Las imidazopiridinas constituyen una nueva clase química y terapéutica de fármacos, con efectos sobre el sueño y la ansiedad. Poseen selectividad para los subtipos de receptores omega del complejo receptor GABA-A. Las dos imidazopiridinas que se utilizan actualmente en la clínica son el zolpidem y el alpidem.

  El zolpidem es altamente selectivo para el subtipo receptor omega 1. Poseen este tipo de receptor la sustancia gris y el cerebelo. En cambio, el omega 2 tendría una distribución mayor en la médula espinal.

  Este tipo de acción sobre los receptores omega determina el perfil farmacológico del zolpidem. Tiene acciones predominantemente hipnóticas y sedantes, más que miorrelajantes y anticonvulsivantes.

  La selectividad del zolpidem para el subtipo de receptor omega 1, junto con una actividad altamente intrínseca, sugiere que la activación de este tipo de receptores puede ser importante para la actividad de las drogas hipnóticas.

  El alpidem, en cambio, tiene una afinidad para los subtipos omega 1 y 3, y no para el omega 2. La selectividad por el receptor omega 1, con una muy baja actividad intrínseca, parece asociarse a su acción ansiolítica selectiva. Tiene una gran afinidad por el receptor omega 3, pero el rol de éste permanece aún desconocido,

  Se diferencia de las BZD hipnóticas por sus propiedades hipnoselectivas específicas. El efecto sedativo no se asocia a una actividad miorrelajante o atáxica (1, 25). No se produce taquifilaxia con la administración prolongada.
  El zolpidem reduce el tiempo de latencia y aumenta la duración total del sueño. Prolonga el estadio 2 (de sueño leve), el 3 y 4 (profundo) de la fase no-REM.

  En comparación con otras BZD, prolonga la duración de los estadios 3-4 del no-REM y no influye sobre el estadio 1.

  En un estudio efectuado en pacientes psiquiátricos internados, se observó que no modifica la cantidad de despertares nocturnos, en comparación con el placebo administrado.

  Desde el punto de vista farmacocinético, presenta una biodisponibilidad del 70 %, y su concentración plasmática máxima varía entre media y tres horas. Su vida media es de 2,4 horas.

  La fijación a las proteínas plasmáticas es del 92 %. Es excretado, como metabolito inactivo, en un 53 % por orina y en un 37 % por las heces.

    En los ancianos con reducción del clearance, se recomienda utilizar la mitad de la dosis.

  Los efectos colaterales son dosis-dependientes y predominan principalmente los síntomas de astenia, náuseas, vómitos, cefaleas, temblores y sensación de ebriedad. Pasa a la leche materna.

  Comparando los efectos de 10 mg de zolpidem con 0,5 mg de triazolam, se ha demostrado que son efectivamente seguros y que ambos aumentan la duración del sueño durante el período de tratamiento, sin disminuir su eficacia hasta los 90 días.

  Los hipnóticos de corta duración zolpidem y triazolam no tienen efectos importantes sobre los gases en la sangre arterial, ni tampoco influyen sobre el control de la respiración de los pacientes conscientes con severo EPOC, en comparación con los hipnóticos de vida media larga que llevan, generalmente, a un deterioro de la función respiratoria.

  La dosis de 5 mg de zolpidem para los gerontes ha demostrado ser eficaz en comparación con la de 0,25 mg de triazolam.

c) Antidepresivos sedativos

  Los trastornos del sueño se presentan en el 80-90 % de Los pacientes con algún tipo de depresión y muchas veces es su síntoma de presentación. Además, el riesgo de recurrencias y recaídas es mayor en aquellos que presentan anormalidades del dormir en forma pertinaz. En la mayoría de los casos, esta alteración consiste en: despertares nocturnos , interrupción del sueño en la madrugada, sensación de no haber descansado o ni siquiera dormido durante la noche, es decir, en una mala calidad y cantidad del sueño. El tratamiento del trastorno afectivo se realiza con antidepresivos y la expectativa es que el insomnio se corrija con el mejoramiento del cuadro clínico general.

  En otras situaciones se recurre a antidepresivos sedativos aún cuando no exista un trastorno depresivo. Este uso se ha ido extendiendo, y hoy es habitual la prescripción de antidepresivos sedativos en dosis bajas para el tratamiento del insomnio, cuando se desea evitar el uso de benzodiazepinas (abusadores de sustancias, trastornos respiratorios severos, etc) . También suelen utilizarse en el tratamiento del insomnio de rebote tras el abandono de los hipnóticos benzodiazepínicos.

  La mianserina es un tetracíclico bloqueante alfa-2 presináptico, antagonista 5-HT 1,2 y 3 y posee actividad antihistamínica. Aumenta los estadios 3 y 4 del sueño. Carece de los efectos anticolinérgicos de los tricíclicos, siendo su efecto adverso más común la sedación. Han sido reportados casos de discrasias sanguíneas y más raramente artralgias y edemas. La dosis como hipnótico es menor que la indicada como antidepresivo. Se utilizan entre 7,5 y 30 mg., por noche. Su pico plasmático se produce a las 3 horas.

  El trazodone es un antidepresivo serotoninérgico que suele ser utilizado con buenos resultados como inductor del sueño. Se usa en dosis inferiores a las utilizadas para el tratamiento antidepresivo. No parece haber tolerancia al efecto hipnótico. El trazodone y la amitriptilina pueden prolongar los estadios 3 y 4 del sueño. Se absorbe bien y rápidamente por vía oral. Sus efectos adversos más frecuentes son: la sedación, la hipotensión, los mareos y los malestares gastrointestinales.

  Está contraindicado su uso en el período inmediato posterior al infarto agudo de miocardio. Puede incrementar los niveles plasmáticos de digoxina y fenitoínas. Otro efecto secundario poco habitual pero potencialmente grave es el priapismo. Algunos autores lo indican como hipnótico para el insomnio producido por agentes antidepresivos como la fluoxetina o los IMAO. En estos casos debe controlarse estrictamente al paciente por el riesgo de un síndrome serotoninérgico. Se lo utiliza en dosis entre 25 y 100 mg por la noche.

  La amitriptilina es un tricíclico sedativo que suele ser utilizado como hipnótico en dosis de 25-75 mg por noche.  Es el que presenta mayores efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos. En pacientes añosos, sus efectos anticolinérgicos, pueden potenciarse con otros medicamentos (antiparkinsonianos, antipsicóticos) facilitando, a veces, un cuadro de confusión. Su uso es habitual como coadyuvante en los tratamientos del dolor.

  La trimipramina es un antidepresivo tricíclico sedativo con buena respuesta hipnótica. Este último, como el trazodone y los IRSS, tienden a suprimir el REM sólo en dosis altas y de modo inconsistente. En general, todos los antidepresivos retrasan la aparición del primer período REM y disminuyen su tiempo total, es decir, que en general tienden a ser supresores del REM. Por el contrario sólo el bupropion y el nefazodone tienden a aumentarlo.

d) Neurolépticos sedativos

  Los antipsicóticos en dosis significativamente menores que las habituales, pueden ser una alternativa válida como terapéutica del insomnio, cuando han fracasado otras estrategias o con pacientes psicóticos.

  Los neurolépticos sedativos como la clorpromazina o la levomepromazina son antagonistas D2, bloqueantes alfa adrenérgicos, anticolinérgicos y antihistaminérgicos.

  Tamibén se usan lo incisivos como el haloperidol y el bromperidol (0,5-3 mg) o la trifluoperazina (1-2 mg). En pacientes psicóticos, puede aumentarse la dosis nocturna del atípico (clozapina), para aprovechar su efecto sedativo como hipnótico. La risperidona puede, por el contrario, en algunos casos provocar ansiedad e insomnio.

  Deben evaluarse los riesgos y beneficios de la utilización de neurolépticos como hipnóticos en cada caso. Los efectos adversos son un punto central a considerar, en especial en el caso de los pacientes de la tercera edad.
  En el caso de los sedativos los más importantes son la hipotensión ortostática, la sedación, la taquicardia y la visión borrosa, entre otros; mientras que para los incisivos debe evaluarse la aparición de síntomas de extrapiramidalismo (temblor, rigidez, disquinesias, etc.).

e) Antihistamínicos

  Los antihistamínicos clásicos, como la difenhidramina, por su capacidad bloqueante HI provocan una disminución en el estado de alerta y vigilancia, favoreciendo la sedación. En dosis de 50 mg puede resultar útil como hipnoinductor. Su eficacia para el mantenimiento del sueño es relativa. Sus efectos adversos más frecuentes son: la sedación, los mareos, la hipotensión, la incoordinación motora y a veces, agitación. Los pacientes gerontes, y en especial cuando están polimedicados, pueden incluso llegar a la confusión.

  Se absorbe rápidamente y tiene un pico máximo de acción entre 1-4 horas. Potencia la acción de otros depresores del sistema nervioso central y en particular, con los IMAO presenta interacciones farmacocinéticas que pueden determinar la aparición de mayores efectos anticolinérgicos y prolongar la sedación.

  La prometazina, que es un derivado fenotiazínico, potente antihistamínico, clásicamente utilizado como sedativo. Se utiliza en dosis de 25~50 mg. Se absorbe fácilmente y tiene un rápido comienzo de acción, la cual se extiende por 4-6 horas. En ancianos, es más frecuente que se presenten marcos, sedación, hiperexcitabilidad, boca seca y retención urinaria, por lo tanto, deben iniciar el tratamiento con dosis menores.

f)  Barbitúricos y otros

  Los barbitúricos actúan sobre el receptor omega pero en un sitio distinto que las benzodiazepinas, facilitando la acción del GABA y la hiperpolarización de la membrana. El uso de los barbitúricos como hipnóticos es muy limitado debido a la inducción de tolerancia, su bajo rango terapéutico, sus efectos adversos y las dificultades para su interrupción. Otras drogas como la glutetimida y el meprobamato también han caído en desuso para el tratamiento del insomnio.

  Lo mismo ocurre con el hidrato de cloral, que tiene una vida media corta (4-6 horas) y cuyo uso prolongado puede llevar al desarrollo de tolerancia y ocasionalmente dependencia física. Sus efectos adversos incluyen malestar epigástrico, náuseas, ataxia y pesadillas entre otros. En sobredosis, provocan, como los barbitúricos depresión respiratoria y cardiovascular.

g) Melatonina

  La melatonina se sintetiza, a partir del triptófano, en la glándula pineal a través de la hidroxilación y descarboxilación a serotonina, y por N-acetilación y O-metilación de la serotonina a melatonina. Se secreta hacia la circulación, donde presenta un ritmo circadiano con máximos durante el período de oscuridad.

  Su síntesis no es exclusiva de la glándula pineal, también está presente en la retina, glándula harderiana, intestino y glándulas lagrimales. Sin embargo, la pinealectomía en mamíferos, así como también en pacientes con pinealomas, resulta en niveles plasmáticos indetectables de melatonina. Esto ha llevado al concepto de que la producción extrapineal de la hormona tiene un efecto probablemente local (paracrino).

  La actividad biosintética y secretoria de la glándula pineal responde primariamente a estímulos lumínicos (regulación neural) y secundariamente a estímulos hormonales provenientes de los tejidos periféricos (regulación hormonal).

  La función metabólica de la glándula está regulada por la longitud del fotoperíodo. En los mamíferos, la información fotosensorial es captada por los fotorreceptores retinianos y se trasmite al núcleo supraquiasmático (NSQ) anterior vía el haz retinohipotalámico. Desde allí un segundo grupo de fibras viaja hacia la región periventricular y tuberal media y, luego, al hipotálamo lateral, cuyas neuronas finalmente se proyectan a la columna intermediolateral de la médula espinal. Allí se originan las conexiones preganglionares que llegan a los ganglios cervicales superiores, para finalmente arribar a la glándula pineal, a través de fibras postganglionares noradrenérgicas que interactúan con receptores adrenérgicos postsinápticos.

  El esquema sobresimplificado de regulación pineal, noradrenalina (NA)receptores adrenérgicos ß1-aumento de AMPc-síntesis y liberación de melatonina, ha sido reemplazado recientemente por un modelo más complejo, «multi-señal», del control de la secreción de melatonina.

  Receptores 1 postsinápticos, los cuales potencian el efecto ß1a través de activación de fosfolipasa C, movilización de calcio citosólico, activación de proteína-quinasa C y fosfolipasa A2 y liberación de los eicosanoides (ácidos grasos polisaturados): prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. A todos ellos se los llama hormonas locales o autacoides por tener acciones autocrina o paracrina.

  En segundo término, existen investigaciones neuroanatómicas y electrofisiológicas que avalan la existencia de una inervación central que contribuye al control secretorio de la glándula. Esto se correlaciona con el hallazgo de varias poblaciones de terminales nerviosas en la pineal, además de las clásicas catecolaminérgicas. Se trata de terminales que contienen vesículas grandes, que corresponden a fibras peptidérgicas y otras vesículas pequeñas, que podrían corresponder a terminales colinérgicos y/o aminoacidérgicos. Se han determinado numerosos sitios aceptores para neurotransmisores o neuromoduladores en la glándula pineal de mamíferos, entre ellos binding de glutamato, receptores para GABA tipo A y B, de BZP -centrales y periféricos-, 5-HT, acetilcolina (muscarínicos), sustancia P, VIP, dopaminérgicos, neuropéptido Y y diversas hormonas.

  En tercer término, existen evidencias claras acerca de un control paracrino de la actividad pineal. Un caso recientemente identificado es el del sistema gabaérgico, que cumple con una serie de requisitos para ser considerado una señal paracrina. El GABA pineal: los receptores para GABA tipo A y B caracterizados farmacológicamente, producen respectivamente inhibición de la liberación de melatonina inducida por NA (efecto postsináptico) y de la liberación de NA de las terminaciones nerviosas (efecto presináptico).

  Si bien las señales neurales constituyen el principal regulador de la función pineal, distintas observaciones indican que la glándula pineal, más que constituir un componente abierto del sistema neuroendocrino, posee tina retroalimentación hormonal por los distintos órganos efectores cuyas funciones afecta. Tal observación constituye la base bioquímica para los cambios en la amplitud del ritmo diario de melatonina detectables durante el ciclo estral de la rata, la oveja, y en la mujer, superpuestas a los cambios pineales circadianos producidos por el ciclo luz-oscuridad.

  La hormona se secreta por un mecanismo de difusión simple primariamente hacia la sangre, penetrando en diversos humores corporales, como el líquido amniótico. La melatonina no se almacena, de tal forma que la variación diaria en su biosíntesis o contenido pineal es un indicador de la secreción glandular. La concentración intrapineal de melatonina en humanos varía entre los valores diurnos y nocturnos de 50 y 40000 ng/g, respectivamente. La melatonina circula en plasma unida en un 80 % a albúmina y el resto en forma libre, presentando un ritmo circadiano, con valores máximos nocturnos que oscilan alrededor de unos 100 pg/mI en humanos. El pico de secreción se halla entre las 2 y las 6 de la mañana, sin relación clara con las fases del sueño.

La amplitud del ritmo de melatonina está influida por:

1. La edad.

2. La estación del año: en verano, por lo general se adelanta una hora, y en invierno se retrasa.

3. El ciclo menstrual.

4. Estilos de vida, tipos de trabajo que condicionen diferentes tiempos de exposición al sol.

5. Drogas que disminuyen la amplitud del pico nocturno, tales como los bloqueantes.

6. Efecto de la luz: la luz brillante artificial de intensidad mayor de 2500 lux (similar a la hallada en el mediodía de un día de verano) anula el pico noc     turno dentro de los 10 a 20 minutos de la exposición. La misma intensidad lumínica aplicada por la mañana adelanta el pico secretorio y, por la tarde, en las últimas horas de luz, lo retrasa. La luz fluorescente presente en los hogares y lugares de trabajo (200 lux) no suprime la secreción de la hormona.

7. Estrés: diferentes tipos de estrés inducidos en animales, tales como cirugía,
hipoglucemia e inmovilización, aumentan el contenido pineal y/o la
secreción de melatonina. El ejercicio en el hombre puede incrementar su
secreción.

Mecanismo de Acción

  Estudios recientes han demostrado que la pinealectomía o la administración de melatonina alteran el ritmo circadiano en sitios aceptores para GABA y benzodiazepinas en el sistema nervioso central de roedores.

  La administración de antagonistas de los receptores benzodiazepínicos bloquea la acción de la melatonina sobre diversos ritmos, la actividad cronobiológica central y la resincronización del ritmo circadiano.

  Se han identificado tres subtipos de receptores para la melatonina, que se denominan: ML1, ML2 y ML3.

La complejidad de la acción hormonal hace difícil la formulación de un esquema coherente sobre el sitio y el mecanismo de acción. Para ejercer sus efectos, la hora en que se administra la melatonina es crítica.

Farmacocinética

La vía de utilización más común es la oral. La concentración pico ocurre a la hora y su vida media es de 30 a 50 minutos. Su absorción es influenciada por la ingesta, con picos más evidentes luego de una ingesta copiosa. Se elimina por metabolización hepática.

Si bien el tratamiento con melatonina tiene un amplio margen de seguridad, existe en la actualidad la tendencia a aconsejar su uso específicamente en los trastornos del sueño relacionados con alteraciones del ritmo cronobiológico.

Indicaciones
– Síndrome de adelanto de fases.
– Síndrome de atraso de fases.
– Trastorno del sueño en pacientes ciegos.
– Trastorno del sueño por cambio del huso horario (jet lag).
– Trastorno del sueño por cambio frecuente en los turnos de trabajo (Shiftwork).

Contraindicaciones relativas
– Pacientes que reciben esteroides.
– Mujeres embarazadas.
– Mujeres que amamantan.
– Pacientes con enfermedades autoinmunitarias.
– Pacientes con leucemia o linfoma.
– Niños.

Interacciones medicamentosas

Presenta interacciones con: BZD, retrasan 45-50 minutos el pico de concentración nocturna; carbidopa, interfiere en la producción; triptófano, aumenta la síntesis en el tracto gastrointestinal; beta-bloqueantes, disminuyen la secreción; antidepresivos; agentes noradrenérgicos, aumentan la secreción.

Efectos Adversos

Somnolencia, mareos, náuseas, visión borrosa.

5-7. Los trastornos del sueño

Existen insomnios «fisiológicos» vinculados a la formas de vida y tipo de personalidad y otros que se perpetúan en el tiempo con o sin somnolencia diurna.

  Dentro de los Trastornos del Inicio y del Mantenimiento del Sueño (TIMS), en el insomnio psicofisiológico existe un estado de alerta interno sin psicopatología concomitante. Difiere, por lo tanto, del vinculado a la ansiedad generalizada, la fobia, el síndrome obsesivo-compulsivo, los ataques de pánico, la depresión mayor o las distimias.

  El paciente reacciona al estrés con aumento de alerta que se traduce en agitación, tensión muscular y vasoconstricción cutánea. Hipervalora su capacidad para dormir.

  Se establece un círculo vicioso, donde la incapacidad para conciliar el sueño incrementa la agitación y el alerta fisiológico.

  Se observa en el 15 % de los pacientes que consultan por dificultad para conciliar o mantener el sueño. Cuando no es tratado, puede persistir y hacerse crónico.

  En el insomnio de la niñez, el trastorno se vincula a una alteración del control neurológico del sueño y la vigilia. No hay, inicialmente, alteración psicológica ni psiquiátrica. Con frecuencia, se halla asociado a dislexia e hiperquinesia durante la infancia y/o adolescencia.

  Esta forma de insomnio persiste durante toda la vida y se acompaña por alteraciones del humor, de la concentración y de la atención. Puede haber fatiga durante las horas del día. Estos pacientes suelen usar cantidades excesivas de hipnóticos y alcohol para conciliar el sueño.

  Los insomnios asociados a afecciones psiquiátricas pueden, a veces, presentar asociada una somnolencia diurna excesiva. En general, existe una marcada dificultad para conciliar el sueño, especialmente en la psicosis. Suelen observarse inversiones en el ciclo día-noche.

  En la depresión mayor, la distimia depresiva y el síndrome maníaco-depresivo tiende a predominar el insomnio. En la depresión atípica hay hipersomnia.

  La depresión mayor y la distimia depresiva se caracterizan polisomnográficamente por un acortamiento de la latencia del sueño REM y un aumento de la densidad de los movimientos oculares. Hay disminución del sueño de ondas lentas, aumento de latencia para el comienzo del sueño no-REM y aumento del número de despertares nocturnos.

  En la ansiedad generalizada, la fobia simple, la fobia social, el síndrome obsesivo-compulsivo y el síndrome de estrés postraumático el paciente presenta insomnio junto con su restante sintomatología y, con menos frecuencia, somnolencia diurna excesiva. El trastorno del sueño tiene una evolución temporal paralela a la de la afección psiquiátrica.

  Desde el punto de vista polisomnográfico se observa aumento del sueno y de la frecuencia y duración de los despertares. Clínicamente, no existe evidencia de coexistencia de una afección somática, o de otros trastornos psiquiátricos que los ya señalados.

  Los ataques de pánico pueden acompañarse por despertares bruscos durante el sueño, o de insomnio.

  El trastorno del sueño vinculado al uso crónico de hipnóticos se caracteriza por la presencia de insomnio y de somnolencia diurna excesiva. Se observa en pacientes que han utilizado hipnóticos durante períodos relativamente prolongados, y se vincula al desarrollo de tolerancia a su efecto terapéutico. La tolerancia se debe a un cambio en el receptor, que aumenta su afinidad por las sustancias agonistas parciales y la disminuye por los agonistas totales, haciendo necesarias dosis más altas para lograr un mismo efecto terapéutico. Ese cambio en el receptor comenzaría a los 21 días de iniciado el tratamiento con hipnóticos de tipo benzodiazepínico.

  También puede deberse a la suspensión brusca de un hipnótico (síndrome de abstinencia), especialmente con las BZD.

  El insomnio vinculado al alcoholismo crónico se caracteriza por aumento de la duración y del número de despertares nocturnos, los cuales se inician especialmente durante los períodos de sueño REM.

  El insomnio relacionado con el uso de psicoestimulantes se observa en pacientes adictos a las anfetaminas, la cocaína y los anorexígenos. Es de índole severa y se puede acompañar de somnolencia diurna excesiva.

  El insomnio por apnea obstructiva del sueño se caracteriza por episodios frecuentes de obstrucción de la vía aérea superior durante el sueño, asociado a una disminución de la oxigenación de la sangre. Son frecuentes los ronquidos y la cefalea matinal. Su incidencia es mayor en hombres adultos (40-60 años) con sobrepeso. En la mujer se observa habitualmente durante el climaterio.

   En el niño, la presencia de apneas del sueño están frecuentemente vinculadas a patologías orofaríngeas.

  El insomnio por movimientos periódicos de los miembros durante el sueño es provocado por sacudimientos repetitivos y estereotipados de los miembros inferiores, que pueden persistir durante horas y se acompañan de despertares frecuentes. El motivo de consulta habitual de estos pacientes es la somnolencia diurna excesiva.

  La narcolepsia es una afección que se caracteriza por somnolencia diurna excesiva o catalepsia, y otros síntomas vinculados al sueño REM, como atonía y alucinaciones hipnagógicas. Tiene una latencia de comienzo de sueño disminuida, siempre menor que 20 minutos.

  Los últimos hallazgos indican que su etiología podría estar vinculada a una disminución en el número de receptores noradrenérgicos alfa-1 en la corteza frontal y en la amígdala. Sería una afección por alteración genética, donde estaría implicado el MHC-Clase Il gen.

  La hipersomnia recurrente se caracteriza por episodios de hipersomnia, separados por períodos de semanas o meses. La forma más conocida es el síndrome de Klein-Levin, donde los episodios de hipersomnia se acompañan por consumos compulsivos de grandes cantidades de alimentos, hipersexualidad, agresividad, desorientación, confusión y alucinaciones.

  Los TIMS y los síndromes por somnolencia diurna excesiva constituyen las disomnias que pueden presentarse clínicamente como insomnio o somnolencia. Es frecuente que el paciente con insomnio crónico acuse también cierto grado de somnolencia diurna excesiva.

  Esta diferenciación es importante para determinar el tratamiento, ya que los hipnóticos estarán indicados en el insomnio psicofisiológico y en el idiopático, pero contraindicados en la narcolepsia, en la hipersomnia de origen postraumático o vinculada a una apnea del sueño.

  Los trastornos del sueño vinculados a su inadecuada higiene se caracterizan por aumento de la latencia para el comienzo del sueño y aumento de despertares.

  Se los vincula frecuentemente al uso de bebidas con cafeína (café, mate, té, bebidas tipo cola) y tabaco poco antes de ir a la cama. El ejercicio físico intenso en las últimas horas de la noche puede producir insomnio, no así la actividad sexual, que es un buen inductor del sueño.

  El dormir en un ambiente poco confortable (colchón inadecuado, temperatura alejada de la franja de confort térmico, ruido, luz excesiva, mudanzas recientes) suele dar origen a los trastornos del inicio y mantenimiento del sueño transitorio.

  Otra clasificación útil es la que ordena los trastornos del sueño según su duración:

a) El insomnio transitorio en personas con sueño normal. No persiste más de tres días, vinculado a situaciones como jet lag y a dormir en un ambiente extraño.

b) El insomnio de corta duración. No se extiende más allá de tres semanas. Relacionado, por lo general, con dolencias de tipo somático, situaciones recientes de estrés, duelo o cambios de trabajo.

c) El insomnio de larga duración o crónico. Se mantiene durante meses o años. Es el que se vincula a las afecciones psiquiátricas, la dependencia al uso de psicofármacos o al alcohol, y a las afecciones médicas como la diabetes, el hipertiroidismo y la fibromiositis.

Tratamiento de los trastornos del inicio y mantenimiento del sueño (TIMS)

  Ante un paciente con quejas subjetivas de TIMS, la entrevista es el instrumento idóneo para efectuar el diagnóstico. La entrevista deberá completarse siempre con información de la pareja, si es posible. La evaluación puede realizarse también con un esquema, que incluye múltiples datos fundamentales para la evaluación y seguimiento del insomnio. Debe considerarse:

a. Diferenciación entre insomnio de conciliación, de mantenimiento, despertar precoz o combinación de ellos.
b. Circunstancias en que comenzó el trastorno.
c. Duración, progresión y frecuencia de los síntomas.
d. Factores que agravan o mejoran el cuadro.
e. Síntomas diurnos (fatiga, somnolencia, disminución del rendimiento).
f. Características de la higiene del sueño.
g. Repercusión del trastorno en la vida del sujeto, intentos terapéuticos y respuestas a ellos.

   Si todos estos síntomas han aparecido tres semanas antes de la evaluación como máximo se estará frente a un TIMS transitorio; si tienen más de tres semanas de evolución será un TIMS persistente.

  Dentro de éstos encontramos los pseudoinsomnios, que constituyen entre el 5 y 10 % de las unidades intensivas. La confirmación de un TIMS debe ir seguida de la determinación de sus factores causales.

  Si se trata de un TIMS con causa determinada (uso o abuso de sustancias, afecciones médicas, mala higiene del sueño) el tratamiento será causal.

  De lo contrario, si no existiera causa, se procederá a la administración de un hipnótico benzodiazepínico (imidazopiridina o ciclopirrolona de forma indistinta), elegido de acuerdo con su vida media, efectos colaterales y afecciones acompañantes del trastorno.

  Se debe reevaluar al paciente a los 15 días, y se aconseja un tratamiento de alrededor de tres semanas, evitando exceder los tres meses, por los fenómenos de tolerancia (ver cap. 4). Lo importante es dejar que el hipnótico siga siendo hipnótico. Una forma de evitar la dosis plena cada noche es sostener un esquema de posología variable. Por ejemplo, primera y segunda noche, un comprimido; tercera noche, medio comprimido; cuarta noche, un cuarto de comprimido; quinta y sexta noche, sin medicación. Después se repite la secuencia. Lo importante es evitar el aumento de la dosis y la asociación de somníferos. Si las dosis son excesivas, prescriptas por largo tiempo, y se emplean varios tipos de hipnóticos, el tratamiento debe hacerse con wash out y antidepresivos sedativos (mianserina, amitriptilina).

  La suspensión debe ser siempre gradual, cambiando en primera instancia los hipnóticos benzodiazepínicos por benzodiazepinas de alta potencia, como el clonazepam. El objetivo será llegar, gradualmente, a la suspensión de la asociación de hipnóticos.

  En el insomnio crónico, ya tratado y resistente, es útil recurrir a los antidepresivos sedantes, como la mianserina y el trazodone.

  En los ancianos, una dosis baja de neurolépticos sedativos (prometazina, levomepromazina) suele ser útil y previene los efectos paradójicos de las benzodiazepinas, frecuentes a esa edad.

  En el insomnio agudo reaccional conviene utilizar los hipnóticos más nuevos.

Tratamiento de los trastornos por somnoliencia diurna excesiva (SDE)

  La SDE es la presencia de sueño que interfiere en horas no deseadas. En primera instancia es necesario discriminar si se trata de una auténtica hipersomnia, comprobando cuál es el tipo de ciclo que presenta el paciente.

  El ciclo es la duración de los episodios sómnicos patológicos y el intervalo entre ataques sucesivos.
Así la SDE puede presentarse:

– con ciclo corto (crisis desde minutos hasta pocas horas e intervalo libre no más largo de 24 horas), y

– con ciclo largo (los episodios de hipersomnia duran desde un día hasta varias semanas, y el intervalo libre desde varias semanas hasta varios años).

  En el diagnóstico de una SDE de ciclo largo es primordial establecer la etiología orgánica o funcional.

  Es típica la patología cerebral orgánica, por lo cual se deben practicar estudios por radioimágenes (tumores del tercer ventrículo, antiguos traumatismos craneoencefálicos, procesos meningoencefalíticos antiguos, alteraciones cerebrovasculares). Todas ellas son de tratamiento etiológico y, por lo tanto, de interconsulta neurológica.

  Las SDE de ciclo largo, sin organicidad, deben estudiarse psicopatológicamente. En el hombre debe descartarse el síndrome de Klein-Levin. Son síntomas clave para el diagnóstico, el inicio en la segunda década de la vida, bulimia, polidipsia, desinhibición sexual compulsiva. Suele evolucionar hacia la remisión espontánea en la tercera década.

  El tratamiento psicofarmacológico de la hipersomnia es sintomático con antidepresivos IMAO (ver cap. 6)

  En la mujer, un cuadro de hipersomnia periódica y bulimia ligado a la menstruación es el equivalente femenino del síndrome de Klein-Levin. Se puede intentar su tratamiento psicoterapéutico, por su estructura conversiva, combinado con anovulatorios.

  Una de las causas más comunes de hipersomnia diurna puede ser la apriea del sueño.

  El síndrome de apnea del sueño se caracteriza por episodios repetitivos de obstrucción de las vías aéreas superiores que ocurre durante el sueño, usualmente asociado con una reducción en la saturación del oxígeno sanguíneo. El sitio de obstrucción es el pasaje faríngeo, el farinx (nariz a glotis) es anormal en tamaño, configuración, y/o en adaptación efectiva.

  Suele asociarse a ronquidos fuertes, usualmente asociados con respiración dificultosa, episodios de silencio durante el sueño y somnolencia excesiva durante el día.

Otros síntomas pueden ser:

despertares/ respiración dificultosa
despertares por razones inciertas
sueño dificultoso
sueño no reparador
alteración de la memoria y funciones cognitivas
irritabilidad/cambios de personalidad
dolores de cabeza matinales/confusión

  Generalmente se trata de un paciente obeso, de cuello grueso corto, con úvula larga, paladar blando bajo, adenoides, micrognotia/retrognatia, pudiendo tener algún tumor en las vías aéreas superiores.

  El hipotiroidismo suele ser uno de los factores predisponentes. Algunas veces el tratamiento del hipotiroidismo puede reducir el trastorno respiratorio del sueño y puede eliminar la necesidad de una terapia más agresiva. La evaluación de la función tiroidea es prioritaria en todo paciente con apnea del sueño.

  Se denomina apnea cuando la interrupción de la ventilación es mayor a 10 segundos, hipopnea cuando hay sólo disminución en la ventilación y desaturación de la oxihemoglobina, que motivan despertarse.

  Se clasifica en:

a. Obstructiva: la ausencia de flujo de aire produce un esfuerzo ventilatorio persistente.
b. Central: la ausencia de flujo de aire debida a la deficiencia del esfuerzo ventilatorio.
c. Mixta: apnea con ambos componentes, central y obstructivo.

  Se conoce como apnea obstructiva al evento respiratorio obstructivo asociado con una disminución en el flujo de aire, con presencia de pesadillas: suave (5-20 apneas/hora); moderado (21-40 apneas/hora) y severo (> 40 apneas/ hora).

  Dentro de las consecuencias fisiológicas más importantes se puede incluir:
asfixia-hipoxemia, hipercapnia, acidosis; disritmias cardíacas; hipertensión-sistémica, pulmonar arterial; hipotensión en pacientes ancianos.

  Para su tratamiento se pueden adoptar alguna de las siguientes opciones:

– Modificación de pautas de comportamiento

– Farmacológico: Se utiliza protriptilina (suprime el REM; incrementa la actividad muscular de las vías aéreas superiores; estimulante del SNC; su eficacia es impredecible y efectos colaterales anticolinérgicos limitan su uso); oxígeno (mejora la desaturación de la oxihemoglobina; disminuye la frecuencia de apnea; en apneas prolongadas, previene los bajos niveles de oxígeno; medroxiprogesterona (es un estimulante respiratorio), puede ser de cierto uso en el síndrome de apnea del sueño moderado sin obstrucción significativa de las vías aéreas superiores).

– Mecánico: Es el tratamiento de elección inicial, en pacientes con síndrome de apnea del sueño moderado a severo; la presión requerida debe ser determinada individualmente; y requiere un prolongado tiempo de adaptación.

– Como medidas coadyuvantes: pérdida de peso, corrección de la posición corporal, evitar el uso de depresores del SNC, evitar irritantes de las vías aéreas superiores.

– Quirúrgico: Traqueotomía, tonsilectomía/adenoidectomía, cirugía nasal, uvulopalatofaringoplastia, cirugía maxilofacial.

Si la SDE es de ciclo corto es necesario diferenciar una auténtica narcolepsia de una hipersomnia no narcoléptica. En la narcolepsia, las crisis hipersómnicas son incoercibles, de poca duración, con antecedentes familiares y presencia de síntomas de disociación REM (catalepsia, parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas, comportamiento automático, sueño nocturno alterado). Muy a menudo, suele relacionarse con factores estresantes del ciclo dormir/despertar: deprivación del sueño, alteraciones del ritmo sueño-vigilia, trabajo. Otros posibles factores son el estrés psicológico, el trauma cerebral, las infecciones menores, la fiebre y el abuso de drogas.

   Raramente, la narcolepsia puede ser sintomática de otros trastornos neurológicos.

   Dentro de las recomendaciones generales para su tratamiento se encuentran: higiene del sueño, disuadir al paciente de trabajar con horarios rotativos, alentar la incorporación de siestas periódicamente.

  Desde el punto de vista farmacológico, se aconseja el uso de estimulantes: metilfenidato, pemolina, anfetaminas, mazindol.

   Se puede efectuar un test de latencia múltiple del sueño, que en los casos de narcolepsia presenta una latencia media de sueño de 4 minutos o menos, y como mínimo dos episodios de inicio de sueño en fase REM.

   La determinación del HLA-DR2 es positiva en el 100 % de los casos.

   La hipersomnia se trata con antidepresivos IMAO y la catalepsia con tricíclicos.