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9-1. Introducción
Si bien es considerado un trastorno de la ansiedad, ya que las obsesiones la producen y las compulsiones la calman, su incongruencia con la realidad se confunde con situaciones delirantes, que aparecen en otros trastornos psiquiátricos.
En el medioevo, los síntomas obsesivos compulsivos eran atribuidos a posesiones demoníacas y tratados mediante exorcismos. No mucho antes del comienzo del siglo XX, el trastorno es formalmente descrito y comienzan a formularse múltiples teorías psicológicas.
En 1909, Freud publica una detallada descripción de un cuadro obsesivo-compulsivo. En el artículo «A propósito de un caso de neurosis obsesiva», se anticipa a futuras definiciones fenomenológicas y anátomo-funcionales cuando dice:
«[ … ] No son argumentos puramente racionales, los que se contraponen a los pensamientos obsesivos, sino, por así decir, unos mestizos entre ambas variedades del pensar: hacen suyas ciertas premisas de lo obsesivo a lo cual combaten y se sitúan (con los recursos de la razón) en el terreno del pensar patológico. Creo que tales formaciones merecen el nombre de «delirios» [ … ]
La producción de la incertidumbre es uno de los métodos que emplea la neurosis para sacar al enfermo de la realidad y aislarlo del mundo, lo cual constituye, por cierto, la tendencia de toda perturbación psiconeurótica».
Desde ese entonces y hasta los años ’70, la psicoterapia psicodinámica dominó el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).
Las nuevas hipótesis etiológicas y tratamientos del TOC están basadas en la neurobiología, en el desarrollo psicofarmacológico y en las nuevas técnicas de estudio por imágenes.
El renovado interés sobre este trastorno está relacionado, en parte, con los datos epidemiológicos, que señalan que el 10 % de la población estaría afectado por algún trastorno del que se denomina espectro obsesivo-compulsivo; mientras que el TOC propiamente dicho, lo padecen del 2-3 %.
La descripción del espectro es una dimensión en la que confluyen pacientes que rozan la entidad clásica y que se caracteriza por presentar las siguientes similitudes:
1. Perfil sintomático caracterizado por pensamientos obsesivos, intrusivos y/o comportamientos repetitivos.
2. Asociación de factores demográficos, historia familiar, comorbilidad y similitud en el curso clínico.
3. Psiconeurobiología sustentada en cambios psicofarmacológicos, estudios por imágenes y factores inmunológicos.
4. Respuesta específica a terapias del comportamiento y psicofarmacológicas anti-obsesivas.
5. Etiología en la que interactúan la genética con factores ambientales.
9-2- Perfil sintomático
El término de espectro obsesivo-compulsivo es más abarcativo para englobar numerosas alteraciones «secretas», que son disimuladas o aceptadas socialmente.
El TOC se caracteriza por obsesiones, ideas, pensamientos o imágenes persistentes y/o compulsiones (comportamientos repetitivos de acuerdo a ciertas reglas o efectuados en forma estereotipada) que producen una marcada ansiedad e interfieren significativamente en el funcionamiento social del sujeto.
Trastornos del espectro obsesivo-compulsivo (criterios diagnósticos, DSM-IV)
Las obsesiones que aparecen con más frecuencia son temores a la contaminacion, a la suciedad, a las infecciones, a las enfermedades (al SIDA especialmente), a las dudas patológicas, a la somatización, a la simetría, a la agresividad y a la sexualidad. En la mayoría de los casos, las obsesiones son múltiples: el paciente tiene alterado todo su sistema de pensamiento y funcionamiento, y ya no se trata simplemente de una idea o un tema.
El DSM-IV afirma que:
– En algún momento la persona las reconoce como excesivas o irrazonables (no se aplica en la infancia).
– Producen malestar, pérdida de tiempo, (más de 1 hora/día) o interfieren la vida laboral, social y/o familiar.
– El contenido de los síntomas no está restringido a otro desorden del Eje I que esté presente.
Algo similar ocurre en cuanto a las compulsiones. Las conductas relacionadas con el control y la verificación (checkers), la higiene y la limpieza (cleaners), la necesidad de preguntar y confesar, el orden, la simetría y la perfección son las más frecuentes; pero en muchos casos los rituales y conductas compulsivos suelen ser múltiples. Es común observar, a lo largo del tiempo, que un paciente puede cambiar de ritual o de temas durante el desarrollo de su enfermedad.
Existen algunas diferencias en cuanto al tipo de respuesta a la psicoterapia, entre los pacientes que presentan rituales relacionados con el control, (especialmente entre los checkers y los cleaners), mientras que con el tratamiento psicofarmacológico, responden de manera similar.
En el curso de la enfermedad, se pueden modificar los rituales (transformarse de checker en cleaner, y viceversa). En otros casos, pueden manifestarse características de ambos grupos en un mismo individuo.
El espectro obsesivo-compulsivo (EOC) puede caracterizarse por: pensamientos o preocupaciones obsesivas por la apariencia corporal (dismorfofobia); sensaciones corporales como en la despersonalización, alteraciones del peso corporal (anorexia o bulimia nerviosa), o excesiva preocupación por las enfermedades (hipocondriasis); comportamientos estereotipados (tics, síndrome de Tourette), arrancamiento del cabello (tricotilomanía), compulsiones sexuales o comportamiento impulsivo (juego patológico u otros trastornos impulsivos) (cuadro 1).
Existe comúnmente una superposición entre el TOC y trastornos somatoformes disociativos, alteraciones de la alimentación y trastornos neurológicos, como sucede en la Corea de Syndenham, parkinsonismo, epilepsia, autismo, alteraciones del desarrollo y del control de los impulsos.
Existe una creciente incidencia de comienzo en la adolescencia y en los adultos jóvenes, (al comienzo de la segunda década), aunque puede empezar en la primera infancia (75 % son varones).
En los pacientes con TOC y EOC hay una alta incidencia familiar de la enfermedad, del espectro y de los trastornos del estado de ánimo.
La dismorfofobia, las compras compulsivas y la cleptomanía son más comunes en las mujeres, mientras que el juego patológico, la piromanía y la hipocondriasis son más frecuentes en el sexo masculino. No está claro si esta diferencia se debe a factores endocrinos, neuroanatómicos o socio-culturales.
9-3. Psiconeurobiología
Las neuroimágenes, el estudio del receptor serotoninérgico, las relaciones encontradas entre la patología de los núcleos de la base con los trastornos obsesivos y los movimientos anormales, y la mejoría con bloqueantes dopaminérgicos o inhibidores de la recapatación de serotonina confirmaron los factores psiconeurobiológicos de la enfermedad.
Desde el comienzo de la historia de la psicofarmacología se han intentado diferentes tratamientos para esta compleja patología con escaso éxito: neurolépticos, benzodiazepinas, antimaníacos, anticonvulsivantes y antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa en pacientes que presentaban síntomas depresivos lográndose mejorías, en lo referente a la depresión, pero no en cuanto al TOC.
A partir del uso de la clomipramina se advierte un cambio en los resultados. Este antidepresivo tricíclico con perfil mixto (inhibidor de la recaptación serotoninérgica y noradrenérgica) demostró la mejoría de la sintomatología obsesivo-compulsiva.
Sólo entonces comenzó a considerarse la posible influencia de la serotonina en el trastorno. En los últimos años, con el advenimiento de los nuevos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación serotoninérgica (IRSS), estos buenos resultados iniciales, fueron confirmados, abriéndose así, una nueva posibilidad de tratamiento.
Si se administra un inhibidor de la recaptación serotoninérgica (IRS), se detecta, en pocas horas el aumento de la serotonina disponible en el espacio intersináptico. Sin embargo, la mejoría clínica sólo puede demostrarse semanas más tarde de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, las modificaciones no dependen en forma exclusiva de la cantidad disponible del neurotransmisor.
Mientras que los estudios realizados sobre marcadores periféricos de la actividad serotoninérgica -como el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIA)- no arrojan resultados concluyentes, las investigaciones sobre los subtipos de receptores demuestran su importancia en la fisiopatología del TOC. Han sido descubiertos hasta hoy, 17 subtipos de receptores serotoninérgicos con localizaciones y funciones diferentes según su ubicación pre y/o postsináptica, así como la región cerebral donde se encuentren.
Estas técnicas de estudio se basan en administrar drogas agonistas y antagonistas con diferente afinidad por los subtipos de receptores, y analizar luego las respuestas observadas. Tales investigaciones son particularmente difíciles de realizar por la complejidad del sistema serotoninérgico, además de la extrema sensibilidad y variabilidad de respuesta de los pacientes obsesivos ante ciertos estímulos del medio, no relacionados con lo estrictamente farmacológico (por ejemplo, el incremento de ansiedad o el agravamiento de los síntomas en pacientes con fobias de contaminación durante las pruebas en el laboratorio).
Una de las sustancias más utilizadas para el estudio de la función serotoninérgica es la metilclorofenilpiperazina (m-CPP), metabolito del antidepresivo trazodone, que tiene una alta afinidad por algunos de los receptores serotoninérgicos (5-HT), con escasa actividad sobre otros sistemas de neurotransmisión. Varios investigadores coinciden en afirmar que la administración por vía oral de m-CPP a pacientes con TOC, no tratados, produce agravamiento de la ansiedad y de su sintomatología obsesiva. En cambio, los que fueron medicados con clomipramina o fluoxetina, no registraron agudización alguna de sus síntomas.
Estas experiencias sugerirían que habría una hipersensibilidad en determinados receptores 5-HT en ese grupo de pacientes, y que el uso prolongado de inhibidores de la recaptación serotoninérgica (IRS) determinaría una disminución de su actividad en ciertas regiones del cerebro.
En un estudio doble ciego se pudo verificar, que el agravamiento de los síntomas obsesivos provocado por el m-CPP, podía ser bloqueado con la administración previa de un antagonista serotoninérgico (metergoline), que tiene afinidad por los receptores 5-HT 1A, 5-HT 1C, 5-HT 1D, y 5-HT 2, confirmándose de esta forma la participación de estos receptores.
Los estudios en relación con las respuestas neurohormonales no son coincidentes. No ha podido definirse un patrón común de los niveles de cortisol y de prolactina plasmáticas, que los diferencie de grupos controles. Los pacientes con TOC presentan altos niveles de somatostatina, vasopresina, hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y ocitocina en líquido cefalorraquídeo.
Las diferencias halladas entre las respuestas conductuales y sintomáticas de los pacientes obsesivos y sus respuestas hormonales podrían explicarse por ser distintos los receptores implicados en las respuestas endocrinas y en las conductuales. Una hipótesis es que la disfunción que acompaña al TOC consistiría en una hiposensibilidad neuroendocrina y una hipersensibilidad conductual.
Temía anatómica y funcional
Existen anormalidades en los circuitos fronto-subcorticales, que están formados por el sistema córtico-límbico (la corteza orbital y, en menor grado, el cíngulo y la corteza paralímbica), los ganglios de la base y el tálamo.
Los estudios por neuroimágenes mostraron alteraciones de la corteza órbito-frontal, en el tamaño del núcleo caudado, en pacientes vírgenes de tratamiento y un aumento del metabolismo de la glucosa en los estudios con tomografía positrónica (PET) en esas regiones.
Se ha demostrado, que luego del tratamiento con clomipramina y/o fluoxetina, aparece una disminución del metabolismo de la glucosa, mientras que otros muestran aumento del porcentaje del flujo en el núcleo caudado, luego de estrategias de generación de síntomas, particularmente comparando pre y post tratamiento.
Existen circuitos con diferentes niveles: corteza frontal, ganglios basales y núcleos del tálamo, que a su vez, vuelven a interactuar con la corteza frontal, cerrando así el circuito. Estos haces, que aparentemente contribuyen a mantener su autonomía estructural, pasando por las diferentes estaciones, y retomando su lugar de origen en la corteza frontal. En estos circuitos, los impulsos excitatorios están mediados por el glutamato y los inhibitorios por el GABA y la encefalina.
Además de la 5-HT, un gran número de neuropéptidos como la sustancia P, la encefalina y la ocitocina, tienen acciones importantes en el circuito. El circuito directo (de proyección hacia el globo pálido interno y sustancia nigra), utiliza GABA, sustancia P y dinorfina. Las proyecciones del circuito indirecto (globo pálido externo), usan GABA y encefalina. Otros neurotransmisores como la dopamina, la serotonina, y la acetilcolina, modifican la actividad de las proyecciones en diferentes estructuras.
Los impulsos del circuito directo, con dos conexiones inhibitorias, tenderían a activar el sistema en una autoperpetuación o captura. El circuito indirecto inhibe tal activación. Por lo tanto, el camino directo representa un feedback positivo y el indirecto un feedback negativo. El globo pálido externo tiene conexión directa con el globo pálido interno. El mecanismo indirecto no es un verdadero camino, sino un complejo sistema de regulación interactiva.
Relaciones neuroanatómicas con los síntomas clínicos
Cuando se activa el circuito indirecto, tiende a aumentar la actividad en el globo pálido y en la sustancia nigra, la que finalmente regula al tálamo, determinando una menor actividad en el circuito directo.
Aparentemente, la función del circuito directo es la ejecución defunciones complejas, que deben ser ejcutadas rápidamente en respuesta a estímulos específicos, excluidas por otras, a las que se denominan «distractoras » o estímulos de interferencia.
Cuando se activa el circuito indirecto, es parte de una función de descanso o de moderación del mecanismo directo. Es el tiempo de apagarlo, cambiar hacia otro comportamiento o tema; esto es, lo que se afecta en los pacientes con TOC.
En sujetos normales, las conductas y pensamientos relacionados con la higiene, el orden territorial, el sexo, la violencia, pasarían a través de la corteza frontal, por el circuito directo, con una apropiada inhibición del circuito indirecto.
En contraposición, en los pacientes con TOC, habría un tono directo aumentado relativamente, por déficit del circuito indirecto. Esto resulta en una hiperactividad órbito-basal-talámica, que media a los comportamientos repetitivos o fijos, concernientes a conductas relacionadas con el orden socio-territorial,
Este modelo sugiere una alteración neuronal, donde se desconoce la alteración inicial del circuito. El disparo de activación de la corteza órbito-frontal, tiene una abundante ventaja a través del camino de los ganglios basales hacia el tálamo, en la competencia de varios estímulos para la dominancia en la modulación del tálamo. Los núcleos específicos del tálamo están implicados en estos circuitos, de allí, la dificultad de los pacientes para oponerse a la fuerza emocional de las obsesiones, a pesar de saber que sus pensamientos son absurdos e ilógicos.
La dificultad de inhibir las respuestas rituales o por el contrario, tratar de evitarlas, resulta en una urgencia y empeoramiento de los rituales obsesivos.
En la depresión mayor hay una actividad disminuida de la corteza prefrontal dorso-lateral, que genera la disminución en el tono de los ganglios basales. Por ello cuando los pacientes con TOC se deprimen, aparece un empeoramiento de los síntomas obsesivos y/o compulsivos.
El estriado es un complejo formado por los núcleos caudado, accumbens y putamen. En los mamíferos diferentes regiones del estriado, tienen distintas aferencias topográficas, correspondientes a otras tantas regiones corticales y límbicas.
Hay marcadas diferencias en relación a la densidad de receptores y neurotransmisores en distintas zonas del estriado. En el caudado ventral anterior abundan los receptores D1 y en el caudado dorsolateral y el putamen los D2. Estos hallazgos podrían llegar a explicar por qué la estimulación de los receptores DI activa el circuito directo y la de los D2 desactiva el circuito indirecto.
Por lo tanto, la dopamina actuando en diferentes lugares del estriado tendrá distintas funciones en el balance de los mecanismos directos e indirectos.
Los psicofármacos tendrán efectos diferentes en estos sitios: los neurolépticos (bloqueantes dopaminérgicos D2 de la zona mesolímbica), que son efectivos en el control de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia y los tics motores, no lo serán para reducir los síntomas no psicóticos del TOC. Tienen un extraño efecto en el caudado dorsolateral, donde hay más D2, que en el segmento ventromedial (ver cap. 3, 3-1).
Se propone que los patrones de funcionamiento anormal en diferentes segmentos del sistema córtico-límbico, en los ganglios basales, y en el tálamo, son la expresión de diferentes enfermedades psiquiátricas.
Los síntomas pueden ser mediados en parte, por las zonas corticales y límbicas que alimentan diferentes regiones de los ganglios basales, así como por alteraciones de los diferentes neurotransmisores en estos circuitos.
La región critica para el TOC es la región ventromedial anterior, que recibe aferencias de la corteza órbitofrontal.
Los tics sensomotores están relacionados con el putamen y el síndrome de Gilles de la Tourette (con síntomas de TOC y tics), pueden tener alteraciones en el caudado y el putamen.
Los estudios por neuroimágenes confirman estas zonas de mayor metabolismo de la glucosa, en la corteza órbitofrontal, en el caudado, en el tálamo y en el putamen en el TOC o en los casos de estrategias de provocación de síntomas, que se atenúan luego del tratamiento con IRSS.
El espectro obsesivo compulsivo es conocido como un grupo heterogéneo de trastornos ocasionados, probablemente, por una etiología multifactorial.
Factores ambientales, como toxinas, infecciones; factores genéticos, han sido atribuidos a la etiología del TOC.
Recientemente, se ha encontrado una asociación entre la sintomatología obsesivo-compulsiva y enfermedades virósicas o bacterianas (enfermedad de los niños PANDAS: Pediatric Autoinmune Neuropsychiatric Disorders Associated Streptococcal Infections): el 75 % de los niños con corea de Sydenham tiene síntomas obsesivos-compulsivos y 1/3 de niños con TOC presentan movimientos coreiformes.
Otros han propuesto un predictor de comienzo en la infancia en pacientes con TOC o síndrome de Tourette midiendo la presencia de un importante incremento de linfocitos B, reactivos al anticuerpo monoclonal D8/17.
Hipótesis integradora de núcleo del rafe dorsal
Existen importantes evidencias de la asociación entre el TOC y alteraciones del sistema serotoninérgico. El núcleo del rafe dorsal (NRD) puede afectar diferentes comportamientos y el reconocimiento de los mismos en el TOC. En cambio el núcleo del rafe medial puede mediatizar y modular comportamientos de miedo y ansiedad (como en el trastorno de pánico).
Estudios postmortem con radioligandos demuestran que las zonas de mayor concentración serotoninérgica se encuentran en el hipocampo, el cíngulo, el complejo amigdalino, la corteza prefrontal, áreas corticales asociadas a sensaciones, la sustancia nigra, los ganglios basales, el hipotálamo y la sustancia innominada.
El NRD, proyecta, sobre todo, a estructuras no relacionadas con el sistema límbico, como los ganglios de la base y la corteza pre-frontal.
El desencadenamiento o agravamiento del TOC puede estar relacionado por cambios en el control inhibitorio que el NRD ejerce sobre los ganglios de la base [vía sustancia nigra-pars compacta (SNpc) ]: caudado, lenticular, regiones de la corteza frontal y/o núcleos talámicos.
La pérdida de la función reguladora serotoninérgica por el NRD puede desinhibir las neuronas dopaminérgicas de la SNpc, resultando en un estímulo superior sobre el tálamo.
Para unificar los diferentes hallazgos biológicos en el TOC, comprobados por neuroimágenes y por la respuesta a los IRSS, la última teoría propone la responsabilidad a una sola estructura.
El NRD, que se ramifica bilateralmente hacia componentes de los ganglios basales y de la corteza frontal, podría no recibir un apropiado feedback inhibitorio desde las estructuras de los ganglios basales y la corteza. Así no podría regular simultáneamente el hemisferio comprometido y el componente normal contralateral. Ello generaría una secuencia:
1°) habría un aumento de la actividad del NRD, que al hacerse crónica, modificaría a la población de los receptores, y
2°) habría una disminución de la actividad del NRD, que se modificaría con el aumento de la serotonina con la administración de los IRSS.
Dimensiones del espectro
En 1993, Hollander describe al espectro obsesivo-compulsivo como un continuum con sobrevaloración del riesgo en el caso de las compulsiones, y subestimación del mismo, en el caso de las impulsiones. Las describió conjuntamente con alteraciones biológicas de hiperfrontalidad e incremento serotoninérgico, en el extremo compulsivo e hipofrontalidad y disminución de niveles presinápticos serotoninérgicos, en el extremo de los trastornos impulsivos.
Ambos síntomas, impulsividad y compulsión, tienen en común la imposibilidad de inhibir o retrasar los comportamientos repetitivos. Mientras que en la compulsión hay una evitación del malestar producido por los pensamientos obsesivos, en la impulsividad se genera placer o sensación de liberación, luego del comportamiento impulsivo.
9-4. Tratamiento del espectro obsesivo – compulsivo
El abordaje terapéutico del paciente debe ser múltiple: psicoterapia, educación en cuanto a su patología y tratamiento psicofarmacológico con inhibidores selectivos o no-selectivos de la recaptación de serotonina (IRS-IRSS).
A pesar que los primeros síntomas del trastorno suelen aparecer en la adolescencia, transcurren varios años hasta el inicio del tratamiento adecuado de la enfermedad. Esto se debe al ocultamiento de los síntomas (tiempo después lo comentan con algún familiar o amigo); a que la consulta médica demora años y a los diagnósticos incorrectos y tratamientos inapropiados.
El primer IRS que demostró eficacia clínica fue la clomipramina (antidepresivo tricíclico) y luego los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) (ver cap. 6, 6-11)
El tratamiento psicofármacológico comprende el alivio de la ansiedad y de los síntomas del TOC El 60-70 % presentan mejoría moderada, el 10% mejoría muy buena y el resto mínima o ninguna, luego de un tratamiento mínimo de 10 semanas con IRSS.
Si bien la remisión sintomática suele no ser completa es, en general, evidente y suficiente para mejorar la calidad de vida de los pacientes incluyendo su funcionamiento social, familiar y laboral. Estas mejorías pueden ser evaluadas por diferentes escalas (escalaY-BOCS, Yale Brown Obsessive Compulsive Scale).
En un meta-análisis, comparando trabajos multicéntricos que reunían más de 1500 pacientes tratados con clomipramina, fluoxetina, sertralina o fluvoxamina, todas ellas resultaron ser más efectivas, que el placebo, significativamente.
La clomipramina presentó mejores resultados a corto y largo plazo. La fluoxetina mantuvo los beneficios obtenidos desde el comienzo del tratamiento. La aparición de efectos adversos son más frecuentes con los tricíclicos que con los IRSS. Sin embargo, los pacientes con TOC no presentaron mayor índice de abandono de tratamiento y tienen mejor tolerancia a los efectos adversos que los enfermos depresivos y los que padecen otros trastornos.
En todos los casos debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas y realizar aumentos graduales. La mayoría de los pacientes comienzan con respuestas favorables a partir de las primeras 3 semanas, en otros, puede demorar su aparición, hasta la octava o décima semana (cuadro 10).
Antidepresivos para el inicio del tratamiento del TOC (Modificado de Marche y otros)
La clomipramina es un antidepresivo tricíclico, con idéntica estructura a la imipramina. Uno de sus metabolitos es la desmetilcloimipramina, potente bloqueador de la recaptación de noradrenalina.
De 1967 a 1980 se realizaron más de 15 estudios comparativos con clomipramina. Un metaestudio de estas experiencias demostró que 184 de 226 pacientes tuvieron mejoría sintomatológica con dosis que oscilaron entre 75 y 300 mg/día.
La dosis inicial de clomipramina debe ser baja (25-50 mg/día), incrementando 25 mg cada dos o tres días hasta completar los 250 mg o lo que permita la tolerancia a los efectos adversos. Generalmente, los pacientes responden a dosis entre 150 y 250 mg. La dosis en niños es de 3-4 mg/kg/día.
Además de los efectos colaterales ya conocidos, las disfunciones sexuales y el aumento de peso suelen ser los obstáculos más frecuentes para la continuación de la medicación a largo plazo. A diferencia de lo que sucede con otros trastornos, como por ejemplo la depresión, los pacientes con TOC responden al placebo sólo en el 5 % de los casos. Puede haber exacerbación de los síntomas del TOC en los primeros días de tratamiento (ver cap. 6, 6-1).
En el caso de que la respuesta clínica sea parcial a la dosis promedio, se debe continuar el tratamiento a dosis máxima por 4 o 6 semanas más, es decir por lo menos 12 semanas desde el inicio de la medicación, antes de considerar que un paciente no responde a la clomipramina.
Los pacientes que no responden a un IRS tienen el 40 % de posibilidades de responder a otro. En la primera etapa de tratamiento cuando fracasa uno, se debe intentar con otro.
Se considera que dentro de los 2 o 3 primeros ciclos de tratamiento debe estar incluida la clomipramina, antes de decidir pasar a una estrategia de potenciación, ya que hay pacientes que pueden no responder a un IRSS pero sí a clomipramina. No se pueden definir los valores de niveles plasmáticos de clomipramina responsables de la aparición de efectos adversos o terapéuticos.
La fluoxetina es un IRSS, con habilidad para bloquear específicamente la acción del sistema de transporte que remueve 5-HT de la sinapsis, y causa un aumento en la estimulación de los receptores 5-HT. El aumento sostenido de la concentración de 5-HT produce adaptaciones en los receptores. Se supone, que los pacientes con TOC podrían tener receptores exquisitamente sensibles o incrementados en número, o ambas variantes a la vez. Los agentes serotoninérgicos actuarían a largo plazo, produciendo una regulación descendente, con la consecuente disminución de los síntomas.
El efecto de la fluoxetina no sería simplemente aumentar los niveles de 5HT en el cerebro sino restablecer el pool serotoninérgico para lograr una apropiada realimentación. La fluoxetina parece no tener efecto sobre los receptores 5-HT1 y 2 postsinápticos, lo que sugiere que su acción se limita a la inhibición de la recaptación presináptica. El principal metabolito es la norfluoxetina, que tiene un mecanismo de acción similar al de la droga madre, pero una vida media mucho más prolongada (7-9 días) .
No se puede definir la concentración plasmática necesaria para que actúe como antidepresivo, antibulímico o antiobsesivo. Si bien los niveles plasmáticos de fluoxetina y norfluoxetina son dosis dependientes, la mejoría clínica no guarda relación con los niveles plasmáticos. El 86 % de los pacientes mejora su sintomatología con dosis que oscilan entre 60 y 100 mg/día. Su metabolización se realiza por conjugación hepática.
La fluoxetina presenta similar eficacia que la clomipramina y sus efectos adversos, en general, son mejor tolerados. Los más frecuentes son náuseas, ansiedad, insomnio, cefaleas, diarrea, anorgasmia y disminución de la curva de peso al inicio del tratamiento. Presenta menos riesgos, en sobredosis, que la ciomipramina. Se une a las proteínas plasmáticas y por su capacidad de inhibición del citocromo P450 puede presentar interacciones con otras drogas -como secobarbital, clorotiazida, tolbutamida, cimetidina, beta-bloqueantes, etc.-. Produce un aumento importante de los niveles plasmáticos de clomipramina, que se debe tener en cuenta para la combinación con agentes potenciadores o cuando se deba efectuar un cambio de droga antiobsesiva. Lo mismo ocurre con los IMAO, por lo que se debe esperar por lo menos 12 a 16 semanas para cambiar de fluoxetina a IMAO. Puede inducir manía en pacientes predispuestos. En estudios con dosis fijas de fluoxetina (20, 40 y 60 mg/día) en el inicio del tratamiento, hubo una tendencia a mayor respuesta con dosis más altas.
Por lo tanto en pacientes que no respondieron a dosis menores debe intentar se dosis máximas como con otros antidepresivos. Este posible beneficio con dosis elevadas debe ser balanceado con la posible aparición de efectos adversos. Curiosamente, los pacientes con TOC experimentan más sedación que excitación.
Se desconoce si esto marca una diferencia con los pacientes depresivos es un efecto dosis-dependiente.
La sertralina tiene un tiempo de latencia que puede llegar hasta 12 semanas. La dosis oscila entre 50 y 200 mg/día. En un estudio sobre 324 pacientes con dosis de 50, 100 y 200 mg/día durante 12 semanas, se verificó una mejoría superior al placebo en todos los grupos. Los pacientes con dosis de 200 mg, presentaron mejores resultados que los que recibieron dosis más bajas, pero esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. La mejoría clínica no mostró relación con su concentración plasmática. Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, disminución de la libido, náuseas, anorexia, dificultad en la eyaculación, temblor, incremento de la sudoración y el peso, en forma leve o moderada, en la mayoría de los casos, con incidencia mayor en el grupo con dosis más elevada.
Dado que tiene una vida media menor a la fluoxetina, su acumulación es baja, lo que es beneficioso, en el caso de ser necesario cambiar la medicación. Inhibe el citocromo P450 de forma menos potente que la fluoxetina, sobre la isoenzima CYP 2136.
En un estudio comparativo a doble ciego con fluvoxamina (100-300 mg) y cloimipramina (100-250 mg) no hubo diferencias significativas. El grupo tratado con fluvoxamina presentó mayor incidencia de insomnio, nerviosismo y dispepsia mientras que los pacientes tratados con el tricíclico padecieron con mayor frecuencia de boca seca e hipotensión postural.
La paroxetina y el citalopram presentan también, resultados alentadores en dosis altas.
En resumen, es recomendable iniciar el tratamiento con dosis bajas ‘ hasta llegar a las dosis más altas, que resulten útiles y con la menor incidencia de efectos adversos.
El inicio con dosis elevadas o el aumento demasiado rápido de las mismas puede llevar al abandono del tratamiento por los efectos adversos. Antes de considerar estrategias de potenciación, deben intentarse 2 o 3 cambios de inhibidor (incluyendo a la clomipramina) en dosis y tiempo suficiente. El tratamiento requiere dosis más altas que para la depresión y tiempos más prolongados para evaluar la respuesta clínica. El índice de recaídas por lo general es más alto que en la depresión. No está establecido aún claramente, el criterio respecto al tratamiento de mantenimiento con dosis altas o más bajas.
9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente
Si un paciente no responde al tratamiento consecutivo con IRS e IRSS, es conveniente agregar agentes potenciadores, que se eligen de acuerdo con las características que acompañen el cuadro clínico u otros trastornos asociados.
El uso de estas estrategias durante 4-6 semanas suele mejorar los resultados clínicos.
Estrateghias de potenciación del tratamiento psicofarmacológico del TOC (modificado de March y otros)
Tratamiento de los pacientes con TOC resistente.
Potenciación de los IRSS
Las benzodiazepinas se indican cuando aparece un trastorno de ansiedad concomitante o cuando las dosis altas de fluoxetina lo provoquen Las más utilizadas son el clonazepam y el alprazolam.
La buspirona puede emplearse como ansiolítico o agente potenciador.
La administración de neuróticos como droga única no resulta efectiva. Deben utilizarse en combinación con los IRSS cuando el trastorno se asocia a tics, síndrome de Tourette o acompaña a un cuadro con productividad psicótica o un trastorno esquizotípico.
Los más utilizados son el haloperidol (1-3 mg./día), la pimozida y la risperidona (0,5-5 mg/día).
Otra estrategia consiste en la utilización de dosis bajas de clomipramina para la potenciación de los IRSS en casos de TOC resistentes. Por no existir aún suficientes evidencias que corroboren la seguridad de la misma, no es prudente elegirla en primera instancia, debido al riesgo potencial de generar un síndrome serotoninérgico. Los niveles muy elevados de clomipramina, se deben a la inhibición de los citocromos P450 por los IRSS. En el caso de combinación con la fluvoxamina, esta última inhibe competitivamente la conversión a desmetilclorimipramina. Estas combinaciones deben utilizarse con extremo cuidado por la mayor incidencia de efectos adversos y el riesgo de síndrome serotoninérgico.
Las combinaciones con fenfluramina, desimipramina, psicoestimulantes y L-triptófano ya no son tan utilizados.
En pacientes que presentan comorbilidad con depresión puede ser útil la potenciación de los antidepresivos con litio. El uso de IMAO exige la supresión de los IRSS y respetar el período de wash-out correspondiente.
La electroconvulsivoterapia es generalmente ineficaz en los pacientes con TOC. Su utilización se reserva sólo para los casos en que han fracasado las etapas previas de tratamiento y presentan una enfermedad depresiva concomitante con compulsión suicida.
Existe aproximadamente un 10% de pacientes en quienes fracasan absolutamente los tratamientos combinados (farmacológicos y psicoterapéuticos) con sus respectivas técnicas de potenciación. En estos casos, con trastornos tan severos e incapacitantes, la intervención neuroquirúrgica puede ser de utilidad.
Los casos reportados, sobre neurocirugía en pacientes con TOC severos, indican que es más beneficiosa que el empleo de la misma técnica en otros trastornos psicopatológicos. Dos intervenciones aparecen como las más útiles: la cingulotomía y la leucotomía esterotáxica.
El objetivo de ambas intervenciones es la interrupción de las conexiones de la corteza frontal con las áreas subcorticales más profundas (estriado ventral y tálamo medial anterior y dorsomedial), mediante técnicas modernas de esterotaxia o técnicas que utilizan rayos gamma. Para estudiar los sitios de esterotaxia se utiliza la PET, con la cual es posible localizar las regiones de actividad metabólica anormal, si se efectúa cingulotomía o capsulotomía anterior.
Los primeros casos reportados mostraban mejores resultados, que los más recientes. Esto probablemente se deba a que los pacientes que llegan a esta instancia actualmente son mucho más graves, ya que son «resistentes» a mejores tratamientos psicofarmacológicos y psicoterapéuticos.
El tratamiento psicofarmacológico del TOC es a largo plazo, debido al alto índice de recaídas que siguen a la suspensión de la medicación (65 -90 % antes del año de iniciado el tratamiento). La impresión clínica es que las recaídas son menores con el uso prolongado de los antidepresivos, más aún cuando se combina su uso con la psicoterapia.
La medicación debe ser mantenida por un mínimo de 1 a 2 años. Una vez que el paciente está estabilizado y se decide el retiro de la medicación, la misma debe realizarse de un modo gradual: 25 % de la dosis al principio y luego es conveniente esperar dos meses antes de volver a intentar un nuevo descenso.
Además cabe considerar que la supresión brusca de los IRS también pueden causar síntomas por discontinuación. Estos síndromes fueron más frecuentes con agentes de vida media más corta como la paroxetina, la fluvoxamina y la venlafaxina que con la fluoxetina y la sertralina. Pueden aparecer síntomas como marcos, insomnio, fatiga, ansiedad, agitación, náuseas, cefaleas y molestias sensoriales. Menos frecuentes son la hipomanía, el mal humor y la agresividad
En pacientes que presenten 3 o 4 recaídas leves o moderadas o entre 2 o 4 severas, debe considerarse la posibilidad de mantener medicación de por vida, según la respuesta y la tolerancia a los efectos adversos.
9-6. Síndrome serotoninérgico
La gravedad del síndrome, que puede anticiparse conociendo sus síntomas, hace que el mismo no sea un impedimento para el uso de los IRS/IRSS, como paliativo y tratamiento de base del espectro obsesivo-compulsivo.
Se incluye en esta apartado el síndrome serotoninérgico, que se observa en la actualidad con mayor frecuencia por el uso de los IRS. Dado que a este tipo de pacientes se les administra dosis altas, durante tiempo prolongado y que muchas veces es necesario indicar otras medicaciones, se recomienda tener presente la sintomatología que a continuación se describe.
Los inhibidores selectivos de la recaptación serotoninérgica (IRSS), han ido reemplazando en forma creciente con seguridad y similar eficacia a los antidepresivos tricíclicos. En la medida que su uso se incrementa y con tendencia a la prolongación en los tiempos de tratamiento de diferentes trastornos psiquiátricos, como la depresión, la distimia, el TOC y el pánico, comienzan a presentarse interacciones medicamentosas.
En 1955 se publicó el primer caso de síndrome serotoninérgico o indolamínico. El tratamiento combinado de iproniazida y meperidina, desencadenó una encefalitis tóxica en un paciente con tuberculosis pulmonar, con severas fasciculaciones musculares, clonus y signo de Babinsky.
Las manifestaciones características del síndrome son: agitación, delirio, midriasis, diaforesis, hipertermia, taquicardia, fluctuaciones en la tensión arterial, mioclonus y también convulsiones.
Manifestaciones clínicas del síndrome serotoninérgico (tomado de Annal Emergency Medicine, 1996)
La taquipnea puede deberse a una disfunción autonómica, a la agitación o a un estado hipermetabólico con aumento de C02, producto del incremento de la actividad muscular. Dentro de los hallazgos de laboratorio se pueden incluir el aumento de la CPK, de los leucocitos y del bicarbonato plasmático. El diagnóstico es clínico dado que no existe ninguna prueba de laboratorio específica.
La potenciación de los efectos de la serotonina se aprecia por la presencia de anormalidades neuromusculares (acatisia, clonus, incoordinación y mioclonus). El nistagmo, por tratarse de una etiología tóxica es mixto, horizontal y vertical. Puede acompañarse de oscilaciones oculares, crisis oculógiras, opistótonos. En los casos más graves puede haber rabdomiolisis y coagulación intravascular diseminada.
Diagnóstico diferencial
Presenta una fisiopatología común con el síndrome neuroléptico maligno. Se postulan los siguientes criterios para el síndrome serotoninérgico:
1 ) Es sintomático y se sugiere el diagnóstico de síndrome serotoninérgico cuando coincide con el aditamento o incremento de un agente serotoninérgico conocido con, por los menos, tres de los siguientes síntomas clínicos:
a) alteración del estado mental, confusión o hipomanía;
b) agitación;
c) mioclonus;
d) hiperreflexia,
e) diaforesis;
f) temblor;
g) diarrea;
h) incoordinación;
i) hipertermia.
2) Otras etiologías han sido descartadas: metabólicas, infecciosas, abusos de sustancias.
3) Se ha descartado el uso de un neuroléptico o el incremento de la dosis del mismo previa a la aparición de los síntomas citados anteriormente.
Ciertos autores cuestionan este criterio porque existen síntomas comunes a ambos síndromes. La adicción al éxtasis (metilendioxanfetamina), produce una intoxicación con síntomas y neurobiología común a ambos síndromes. Otros sugieren, que el incremento en los niveles de serotonina produce una hipodopaminergia relativa, generando síntomas extrapiramidales o síndrome neuroléptico maligno (síndrome de hipertermia central inducido por drogas).
La manera de diferenciarlos tiene que ver con la historia medicamentosa. Clínicamente en el neuroléptico maligno es más común la rigidez, mientras que el clonus, el mioclonus y la hiperreflexia con ausencia de midriasis se observa más frecuentemente en el síndrome serotoninérgico.
La rigidez muscular es común a otros síndromes y se puede deber a la disminución del tono de la neurotransmisión del GABA. Las neuronas gabaérgicas afectan directamente la comunicación talámica con la corteza prefrontal y con la corteza motora. Cuando esta vía está alterada aparece la rigidez.
Un excesivo tono colinérgico contribuye al desarrollo de algunos de los síntomas. En la reducción de algunos de estos síntomas colinérgicos, motivados por alteración de dicho neurotransmisor en los ganglios basales han sido parcialmente útiles las benzodiazepinas, lo que da cuenta de que también este mecanismo está implicado.
El sistema de segundos mensajeros, ligados al fosfatidilinositol, influenciados por agentes como el litio, pueden producir cambios en los niveles intracitoplasmáticos de calcio.
Los niveles intraneuronales de calcio están mediados por la activación de la calmodulina que puede producir un incremento o disminución en la producción del AMP cíclico. La estimulación de las familias de receptores DI y D2 también puede incrementar o inhibir la producción del AMPc. A su vez la agitación y la deshidratación, síntomas progresivos del síndrome, están relacionados con alteraciones del calcio intraneuronal.
La serotonina parecería estar implicada en la alteración de la temperatura a nivel central: se puede producir hipertermia por aumento de la rigidez muscular con incremento del metabolismo.
La metilclorofenilpiperazina (m-CPP) puede inducir termogénesis, dependiente de una disminución del valor de la temperatura nocturna, directamente relacionado con la actividad metabólica diurna, regulado en el hipotálamo, como un set point propio de cada especie.
Una de las vías posibles de acción de los antidepresivos es alterando la termorregulación característica de las neuronas hipotalámicas. La depresión se relaciona con el sueño y con la temperatura, aparentemente, por este mecanismo.
La serotonina interviene además a nivel periférico en la agregación plaquetaria y en la regulación del tono vascular.
Se han reportado casos donde la terapia con IRSS ha producido prolongación del tiempo de coagulación sólo con altas dosis y con anomalías plaquetarias preexistentes. El daño endotelial predispone a una vasoconstricción mediada por los receptores 5-HT 2. Los efectos adversos vasculares se ven en la intoxicación, pero no con el uso clínico.
9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo – compulsivo
Al indicar el IRS/IRSS, se debe esclarecer al paciente y su familia las muy diferentes formas de compulsiones y obsesiones de la enfermedad y los efectos adversos probables de la medicación. Así se tratará de evitar que la familia (y por ende la sociedad), obtengan el beneficio secundario de depositar (titilizar) en el enfermo los aspectos negativos del trastorno conjuntamente con los efectos secundarios de la medicación.
En la actualidad se considera que la impulsividad es un núcleo del comportamiento o una dimensión de la personalidad humana que juega un rol importante en el espectro de diferentes trastornos. Se describen como trastornos del espectro impulsivo el TOC, la cleptomanía, el juego patológico, la piromanía, la tricotilomanía, las lesiones autoagresivas, las compulsiones sexuales y los trastornos borderline y antisocial de la personalidad.
Existe en estos pacientes una sensación de tensión o activación interior antes de cometer el acto impulsivo. Luego se experimenta placer, gratificación o liberación en el momento de llevarlo a cabo. Tras el acto, puede existir, o no, arrepentimiento, autorreproche o culpa.
Se describen dos tipos de patologías relacionadas con la misma: aquellas en las que existe una presencia discreta del síntoma, definidas como neurosis impulsivas (cleptomanía, piromanía, adicciones, perversiones del impulso sexual y crisis catatímicas) y otra en la que el síntoma aparece en forma difusa, constituyéndose en el núcleo de la enfermedad e incluyen los desórdenes fronterizos y de personalidad antisocial (ver cap. 11).
Psiconeurobiología del comportamiento impulsivo y agresivo
La impulsividad es uno de los síntomas más prominentes de los trastornos borderline y antisocial de la personalidad. Está también presente, pero en menor grado, en la personalidad histriónica y en los trastornos narcisísticos.
En la personalidad impulsiva, los pacientes actúan sin reflexión, particularmente en relación con la expresión o a la agresión. Se irritan más fácilmente, y más rápidamente incurren en comportamientos agresivos, en abuso de sustancias, en efectuar actos donde se dañan a sí o a terceros y en promiscuidad. Sus impulsos pueden estar ocasionados por su inestabilidad o relacionados con su tendencia a presentar todas las situaciones como dramáticas. En estaclase de personalidad, la impulsividad se diferencia expresivamente de varios desórdenes.
En el trastorno borderline de la personalidad, la impulsividad se acompaña con inestabilidad afectiva, así como disforia generada muchas veces por las pérdidas o las separaciones (ver cap. 11).
En el trastorno antisocial de la personalidad, los pacientes tienden a tener mayor inestabilidad afectiva y su comportamiento agresivo es persistente. Muchas veces resulta en conductas graves, que terminan dentro del ámbito forense, por ser conductas antisociales.
La evidencia de la reducción de la 5-hidroxitriptamina sugiere que los trastornos por impulsividad y agresividad pueden ser tratados con agentes serotoninérgicos.
Se ha sugerido que los animales, a lo largo de la evolución filogenética, mantienen un estilo de comportamiento, que consiste en facilitación de los sistemas que los movilizan hacia conductas activas con el ambiente. La inhibición del sistema va en contra de ese comportamiento.
La experimentación del paradigma de ansiedad, de extinción, provee un estudio neurobiológico del comportamiento inhibido. Las revisiones han concluido, después de manipulaciones del sistema de neurotransmisores en estos paradigmas, que las neuronas que son serotoninérgicas tienen un rol muy importante en los comportamientos de inhibición. La disminución de la transmisión serotoninérgica desencadena una inhabilidad para adoptar pasividad o actitudes de espera, 0 para aceptar situaciones donde se necesita generar una tendencia inhibitoria.
Los inhibidores de la síntesis de serotonina (antagonistas de los receptores serotoninérgicos) inhiben la acción supresora del castigo y sus efectos son contrarrestados por los precursores de la serotonina o por IRS. Se pudo reconocer, entonces, que las neuronas serotoninérgicas son muy importante en el comportamiento inhibitorio.
En pacientes con alteraciones de la personalidad, se pudo demostrar una disminución del 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo, y esta disminución estaba indirectamente correlacionada con los scores y escalas de agresión.
Disminución de los niveles de triptófano y de otros aminoácidos neutros (sugestivos de una deficiencia de serotonina) aparecen en pacientes alcohólicos, con alteración en el control de los impulsos, que no se encuentra en alcohólicos, sin alteración de los impulsos.
En los niños y adolescentes, que tienen trastornos de conducta, hay una correlación negativa entre el binding de imipramina a las plaquetas y el impulso agresivo.
Además, se ha encontrado baja actividad de la monoaminooxidasa en una cantidad de desórdenes desinhibitorios que se correlacionan en los niños con impulsividad y agresión.
La adhesividad de la serotonina a las plaquetas se correlaciona inversamente con la impulsividad y la agresión en los sujetos.
Si se administra fenfluramina a pacientes con trastornos de la personalidad, se encuentra que la prolactina responde de manera inversa con el control de la agresividad: disminuye en los pacientes borderline.
Los pacientes tratados con buspirona (agonista 5-HT 1A) mostraron también una disminución de la respuesta a prolactina, inversamente proporcional con la irritabilidad en la personalidad antisocial.
También existe una disminución de la respuesta a la m-CPP a la prolactina en la personalidad antisocial asociada al abuso de sustancias.
En estudios post mortem inmediatos de pacientes suicidas, se encontraron niveles cerebrales de serotonina y de 5-hidroxiindolacético disminuidos. Estos bajos niveles que aparecieron en los núcleos del rafe y en los subcorticales hipotalámicos fueron en sujetos que cometieron suicidios más agresivos.
En pacientes que cometieron suicidios se encontró una disminución de la respuesta al binding de imipramina. Esta asociación a la unión de sitios presinápticos y reducción del binding de imipramina es lo que puede indicar una disminución de las terminales funcionales serotoninérgicas con la consiguiente reducción de la liberación de serotonina.
El incremento de los receptores 5-HT 2, en suicidas, reflejó la reacción del cerebro a una disminución del funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas, con consecuente up-regulation de los sitios de unión post- sináptica para serotonina.
Los sujetos deprimidos, con bajos niveles de 5-hidroxiindolacético en LCR, tienen una tendencia a cometer o intentar suicidarse con modalidades muy violentas. Sin embargo, otros autores no pudieron constatar estas afirmaciones.
La disminución de la respuesta neuroendocrina a la fenfluramina se correlacionó con historias clínicas de intentos suicidas previos en pacientes deprimidos y con trastornos borderline. Pero sólo están asociados, con agresión e impulsividad, en pacientes con trastornos de la personalidad.
Tratamiento
Algunos estudios abiertos realizados con fluoxetina, en pacientes que presentan el trastorno borderline de la personalidad (en el eje II del DSM-IV evidenciaron que puede ser efectiva en reducir la impulsividad y la agresión. Las dosis varían entre 20 y 80 mg y con efectos positivos entre la primera y cuarta semana de tratamiento.
Aún no existen estudios controlados para asegurar los efectos útiles de los IRSS en pacientes que no tengan otras comorbilidades, en lo que respecta a la respuesta a la impulsividad.
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Suele resultar difícil no asociar ningún otro medicamento a los IRSS en el trastorno por impulsividad. En general se prefiere tener una «pantalla protectora» con antipsicóticos, en especial con los atípicos, antes de iniciar la medicación con antidepresivos. La experiencia indica que debe presentarse un claro síndrome depresivo inhibido, para utilizar antidepresivos solos desde un comienzo.
Otros agentes con propiedades potencialmente antiagresivas son: litio, betabloqueantes, carbamazepina, ácido valproico, neurolépticos, estimulantes y antagonistas opioides.
El carbonato de litio es el único agente que ha sido comparado en estudios con placebo. Disminuye la frecuencia de¡ impulso agresivo en forma individual en la personalidad antisocial. Su acción antiagresiva es secundaria a su habilidad en aumentar la neurotransmisión serotoninérgica. No obstante, el tratamiento con litio aumenta la respuesta de la prolactina al triptófano endovenoso y los niveles de respuesta serotoninérgica.
Los beta-bloqueantes (propranolol y pindolol) tienen propiedades antiagresivas en pacientes con una gran variedad de diagnósticos y no exclusivamente en aquellos con trastorno primario de la personalidad. En general, son necesarias dosis altas para lograr un efecto antiagresivo. El receptor 5-HT 1 aparece como habilitado o posibilitado para actuar sobre ambos neurotransmisores por mecanismos noradrenérgicos y serotoninérgicos. Es posible, no obstante, que estos agentes trabajen a nivel periférico y central. Coincidentemente con esta posibilidad, el nadolol, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, ha sido reportado con propiedades antiagresivas.
La carbamazepina tiene un significativo efecto en la reducción de los episodios de descontrol. Se supone que los anticonvulsivantes estabilizan la descarga del sistema límbico, y se estima que actúan parcialmente sobre el sistema serotoninérgico. La difenilhidantoina disminuye la cólera, la irritabilidad y la ansiedad en pacientes neuróticos.
La eficacia de los neurolépticos en el tratamiento de la impulsividad y la agresividad está asociada con el efecto sobre los receptores dopaminérgicos. Su utilidad en pacientes con trastorno borderline de la personalidad en bajas dosis ya ha sido descripto (ver cap. 11).
Son pocos los pacientes que responden a los estimulantes (metilfenidato o pemolina) y a los antagonistas opioides. En un estudio con pacientes por déficit de atención, la prescripción de pemolina disminuyó los índices de impulsividad y de comportamiento explosivo. Ello ocurrió en relación con una mejoría en la atención y en la hiperactividad, pero no en la labilidad afectiva.
La muestra abarcó pacientes con síntomas de hiperactividad motora, adicción, déficit de atención desde la infancia, impulsividad, comportamiento explosivo, labilidad afectiva, intolerancia al estrés, incapacidad para poder concretar sus proyectos, todos estos criterios para el diagnóstico del trastorno borderline de la personalidad del DSM-IV De esta manera, se sugeriría que la impulsividad y el comportamiento explosivo responde a la medicación estimulante, cuando es sólo un trastorno por déficit de atención.
Existen estudios con antagonistas opioides en el tratamiento de la conducta autoagresiva y retraso mental.
Los antidepresivos tricíclicos, los IMAO (tranilcipromina), algunas benzodiazepinas (alprazolam) pueden alterar el comportamiento de pacientes con trastorno borderline de la personalidad.
Los pacientes con trastornos borderline que no mejoran durante el tratamiento con amitriptilina, muestran incremento de la impulsividad y el comportamiento agresivo, cuando se los compara con pacientes que tenían el mismo comportamiento y se les daba placebo. Estos hallazgos sugieren que hay una disociación entre la depresión y la agresión, en relación con la respuesta a la amitriptilina en sujetos con trastornos borderline de la personalidad, ya que aumentan la actividad serotoninérgica, pero también aumentan la noradrenérgica. Hay una posible relación entre ésta y la hostilidad, el impulso y la agresión.
Esta es la causa que explica el porqué de la utilidad clínica de los antipsicóticos atípicos, que actúan con una buena relación en el cociente 5HT/DA (clozapina, olanzapina, risperidona). En general son necesarias dosis bajas, en contraste con el uso de las altas en el síndrome esquizofrénico (ver cap. 11).
Otros estudios demostraron que las benzodiazepinas (alprazolam) actuaron como desinhibitorios, en comparación con placebo y debieron ser discontinuadas por provocar un aumento de la agresividad.