SECCION III. Psicofarmacología especial, Capítulo 16: Psicofarmacología geriátrica (síndrome demencial)

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Psicofarmacología geriátrica

16-9. Tratamiento del síndrome demencial

Aunque no existan pruebas clínicas irrefutables de eficacias farmacológicas, se recomienda utilizar el medicamento más apropiado, a fin de acompañar al deterioro mental, con un adecuado vínculo terapéutico del paciente-familia. De lo contrario el sentimiento de indefensión y muerte es causa de angustia y depresión.

Históricamente, se ha utilizado el término demencia para definir un cuadro en el cual se produce un deterioro progresivo, global e irreversible de las funciones psíquicas superiores (alteraciones cognitivas), asociado a hallazgos neuropatológicos específicos.

Plantear el tratamiento psicofarmacológico de las demencias de tipo Alzheimer puede convertirse en algo muy breve o muy extenso, según se analicen las drogas que han demostrado fehacientemente algo de utilidad o se detallen las innumerables experiencias con los fármacos que se encuentran en investigación. Ello se debe a que solamente la mejoría de los trastornos cognitivos en la clínica es la prueba de su utilidad.

Si, en cambio, deseamos mejorar los síntomas aislados o las conductas de las demencias degenerativas, lo explicitado en los párrafos anteriores demuestra que se dispone de un verdadero arsenal de medicaciones para ayudar al paciente y a la familia a sobrellevar esta larga enfermedad involutiva.

El DSM-IV detalla el concepto de demencia, y justifica su diagnóstico de la manera siguiente:

a) El deterioro de la memoria se acompaña de un deterioro del pensamiento abstracto o de la capacidad de juicio, de otras alteraciones de las funciones corticales superiores o de un cambio de personalidad.

b) Se ha llevado a cabo una investigación competente en busca de una causa
orgánica específica.

c) Se ha descartado todo diagnóstico de trastorno mental no orgánico potencialmente responsable de la alteración (por ejemplo, la depresión mayor, que explicaría el deterioro cognitivo). Las demencias pueden clasificarse según su origen:

– Demencia degenerativa primaria tipo Alzheimer.
– Demencia por infartos múltiples.
– Demencia infecciosa (neurosífilis terciaria, meningitis tuberculosa y vírica, encefalitis vírica, sida, enfermedad de Jacob-Creutzfeld).
– Demencias postraumáticas.
– Demencia tóxico-metabólicas (uremia perniciosa, deficiencia de ácido fólico, hipotiroidismo, intoxicación por bromuro, postanoxia, posthipoglucemia). – Demencia por hidrocefalia normotensiva.
– Demencia por enfermedades neurológicas (corea de Huntington, esclerosis múltiples, enfermedad de Pick, degeneración cerebelosa, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson).

La enfermedad de Alzheimer es la más común de las demencias, representando el 50-75 % de las mismas. En los últimos años su frecuencia se ha incrementado dramáticamente por el aumento de la expectativa de vida. La incidencia de los otros tipos de demencias es muchísimo menor: la demencia multiinfarto es del 17 %, la mixta (Alzheimer + multiinfarto) 14 %, la parkinsoniana 2%, la producida por otras enfermedades neurológicas 7 %, por trastornos psiquiátricos 1 %, quedando sólo un 7 % debida a causas desconocidas.

Clínicamente la enfermedad de Alzheimer tiene un curso insidioso y lentamente progresivo a menos que halla un suceso en la vida del paciente que produzca una evolución abrupta, como puede ser una enfermedad médica o un duelo. Los subtipos para el DSM-IV son: con delirium, con síntomas psicóticos, con depresión o no complicada.

En 1984 el National Institute of Neurological and Commnunicative Disorders and Stroke (NINCDS) y el Alzheimer Disease and Related Disorders Association (ADRDA), de acuerdo a McKhann y colaboradores, definieron los cuatro criterios para el diagnóstico de «probable Alzheimer»:

1) presencia de demencia progresiva,
2) ausencia de alteración de la conciencia al momento del diagnóstico,
3) comienzo entre los 40 y 90 años,
4) ausencia de enfermedades sistémicas u otras enfermedades cerebrales que puedan por sí solas dar cuenta de la demencia.

Histopatología de la enfermedad de Alzheimer

No hay una histopatología patognomónica de la enfermedad de Alzheimer. Las lesiones presentes en esta enfermedad son comunes al envejecimiento y a síndromes demenciales de diferentes etiologías como la enfermedad de Parkinson, las demencias vasculares, el síndrome de Down, la demencia pugilística, etc. La diferencia histopatológica es la densidad de las lesiones, que son:

– Placas seniles: están constituidas por amiloide extracelular beta-A4, microglia y astrocitos.

– Degeneración neurofibrilar son proteínas hiperfosforiladas, en forma anormal, helicoidales, apareadas.

– Angiopatía amiloide en arterias medianas del cerebro.

– Pérdida de neuronas de manera predominante en zonas corticales, subcorticales y en hipocampo.

Histopatología de las demencias degenerativas

– Placas seniles (PS): Amiloide extracelular, glucoproteína de membrana A4.

– Degeneración neurofibrilar (DNF): Fosfoproteínas fosforiladas en forma anormal de alto PM (presentes normalmente en axones).

– Angiopatía amiloide en arterias medianas: Amiloide + DNF

– Pérdidas de neuronas de manera predominante en zonas corticales, subcorticales y en hipocampo.

Etiopatogenia

Hay múltiples hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer, y dan cuenta de procesos genéticos y neurobiológicos que se producen simultáneamente:

1) Hipótesis amiloides:

– Anomalía de degradación de la proteína precursora de amiloide (APP): la proteína precursora llamada Pre-A4 o AAP (Amyloid Precursor Protein), codificada en el cromosoma 21 tiene de 695 a 770 residuos de aminoácidos, siendo un constituyente normal de las membranas neuronales normales. La proteína B-amiloidea A4 es el producto de una anomalía de la degradación de la APP, que debería ser clivada intra y extracelularmente por una proteasa. Esta proteína anormal, que es insoluble, se deposita en los cuerpos y prolongaciones neuronales, constituyendo las placas seniles. La pregunta que aún no es posible responder es si es la responsable de la neurodegeneración o se acumula debido a ello.
Las placas seniles son esféricas extracelulares con fibrillas de 6 nm a 10 nm de proteína B-amiloidea (conocida como B/A4), que aparece como metabolismo anormal de degradación del mencionado precursor (APP). El depósito de la proteína B-amiloide está en relación directa con la edad, pero los síntomas clínicos con déficit cognitivo aparecen 50 años más tarde. Las placas seniles se forman más a nivel hipocámpico y menos en los núcleos subcorticales y las capas 11 y 111 del neocórtex.

– Anomalía de la apolipoproteína E (APO-E): esta proteína, que degrada la sustancia amiloide, se conforma anormalmente por una anomalía codificada en el cromosoma 19. Este defecto conduce a que el amiloide no se degrade adecuadamente y se deposite en las neuronas.

La apolipoproteína E desempeña un rol importante en el transporte, generación y clearance de los lípidos. El tejido cerebral contiene un alto nivel de mRNA de la Apo E. Por otra parte la concentración de esta lipoproteína en el LCR es mucho más elevada de lo que podría esperarse de una simple difusión a través de la barrera hematoencefálica, sugiriendo que la Apo E es sintetizada y secretada por los astrocitos cerebrales y los desórdenes del SNC y lesiones nerviosas periféricas, y favorece la mielinización, la depositación de la proteína betaamiloidea, la formación de las neurofibrillas y modifica la plasticidad neuronal.

Las síntesis de las distintas isoformas de la apolipoproteína E están regidas genéticamente por un gen que presenta 3 alelos comunes (2, 3 y 4) y determinan 6 genotipos en la población general: 2/ 2, 2/ 3, 2/ 4, 3/ 3, 3/ 4 y 4/ 4, codificantes de las principales isoformas de la Apolipoproteína E. El estudio de las variantes de la Apo E-4 se encuentra con mayor frecuencia en los pacientes con Alzheimer que en los controles de la población general, hallándose una mayor frecuencia genotípica del grupo Apo E-4/3 y 3/3. La asociación entre los genotipos y pacientes coinciden con la presencia de 1 o 2 alelos, constituyéndose en una variable alélica importante para la susceptibilidad del Alzheimer en la población general; su identificación marcaría un factor de riesgo en la instalación más temprana de la enfermedad. En consecuencia, la utilidad de la genotipificación de la apolipoproteína E sería beneficiosa como medio de investigación y en el futuro del diagnóstico para los individuos sintomáticos, en la subdivisión de pacientes con riesgo biológico y en el monitoreo de los agentes terapéuticos que conduzcan a una modificación de los caracteres clínicos tempranos de la enfermedad.

2) Hipótesis glutamatérgicas:

– degeneración neurofibrilar: el aumento de aminoácidos excitatorios produce un aumento de Ca intraneuronal, lo cual activa la protesasa C y produce cambios enzimáticos celulares. Esto lleva a la fosforilación anómala de las proteínas tan que toman la forma de neurofibrillas helicoidales dobles y generan la ruptura del citoesqueleto y la destrucción de la membrana neuronal.

A estos pares se suman otras proteínas, que en la enfermedad de Alzheimer -por acción de proteinoquinasas diferentes- tienen un peso molecular y una distribución anormal, como los cuerpos de Hirano y las degeneraciones granulovasculares.

La degeneración neurofibrilar es mayor en el hipocampo y los núcleos subcorticales, y en las áreas asociativas del neocórtex en las capas III y V.

Hay estudios que demuestran que la muerte neuronal tiene un correlato directo con la degeneración neurofibrilar, no así con el número de placas seniles.

– formación de radicales libres: esta hipótesis excitotóxica es importante en los procesos degenerativos de diferentes trastornos psiquiátricos. El aumento del glutamato y del Ca intraneuronal dejan como producto de la actividad enzimática radicales de oxígeno libres. Estos dañan las organelas celulares, peroxidan los lípidos de membrana e influyen negativamente en la respiración y formación de energía mitocondrial, y conducen a la muerte neuronal.

El aumento de la actividad de la glutation superóxido dismutasa en cerebro, fibroblastos y glóbulos rojos, se interpreta como una respuesta compensatoria a un aumento de la demanda de captura de oxígeno.

Además, pareciera que los radicales libres contribuyen a la depositación del amiloide.

3) Hipótesis colinérgica:

Numerosos estudios dan cuenta de que el trastorno cognitivo en la enfermedad de Alzheimer está relacionado con la disminución de la neurotransmisión colinérgica. La pérdida de neuronas en el núcleo basal de Meynert produce una disminución de las proyecciones colinérgicas a corteza e hipocampo. A favor de esta hipótesis está también que la administración de escopolamina produce alteraciones de la memoria similares a las de la enfermedad de Alzheimer. En estudios postmortem de cerebros de pacientes con este tipo de demencia se encontró un 40-90 % disminuida la colinoacetiltranferasa, enzima implicada en la síntesis de acetilcolina.

4) Hipótesis inmunológica:

En la enfermedad de Alzheimer hay una hiperreactividad inmunológica.

Las citoquinas (interleuquinas 1 y 6) producidas por el aumento de la actividad de la microglia al depositarse el amiloide en las neuronas, que generan la degeneración neurofibrilar, aumentan en plasma. También se encuentran aumentadas la alfa-antiquimotripsina y la alfa-2 macroglobulina. Las citoquinas influirían en la regulación de la expresión genética de la APP y/o el proceso proteolítico colaborando en la producción de radicales de oxígeno libres, de allí la importancia de algunos estudios realizados con antiinflamatorios no esteroides.

La respuesta inflamatoria hace que los astrocitos y la microglia pasen a formar parte de las placas seniles.

Exámenes complementarios

– Análisis completo de sangre y orina
– Ionograma
– Análisis metabólicos
– Función tiroidea
– Dosaje de B12 y folato
– VDRL y HIV
– ECG
– Rx de tórax

La importancia de estos exámenes radica en el hecho de que hay un 15 % de las demencias que tienen un tratamiento específico para lograr su reversibilidad, si se logra definir correctamente el diagnóstico: encefalopatía, depresión, enfermedad tiroidea, infecciones del SNC (neurosífilis, meningitis), deficiencias vitamínicas (ácido fólico, B1 2), y lesiones estructurales (hematoma subdural, tumores, hidrocefalia).

Tests neuropsicológicos

Los tests son un instrumento útil en las demencias tanto para el diagnóstico diferencial como para evaluar el deterioro cognitivo y la respuesta a la medicación. Los más usados son: Examen Mental (MMSE, Mini-Mental State Examination, de Folstein), Escala de Memoria Subjetiva, Escala de Hachinski, Clinical Dementia Rating (CDR), Evaluación Clínica Global (CG1, Clinical Global Impression), Blessed Dementia Rating Scale (BDRS), Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Behaviour Rating Scale for Dementia (BRSD).

El MMSE es el más usado, ya que de una manera breve permite evaluar la atención, las memorias, la comprensión y la praxia en 10 a 15 minutos de entrevista, con un escore que oscila de 0 a 30 puntos. Los pacientes que habitualmente se incluyen en los estudios clínicos tienen puntajes entre 10 y 26.

Marcadores biológicos

Se encuentran en estudio diversos métodos de detección específica de esta enfermedad: marcadores en líquido cefalorraquídeo y plasma, marcadores extraneuronales, neuroimágenes, déficits de neurotransmisores y estudios genéticos. No hay diagnóstico de certeza de la enfermedad de Alzheimer y el diagnóstico en vida es por exclusión.

Hay marcadores potenciales positivos y negativos: los positivos reflejan el proceso patológico de la enfermedad y los negativos muestran la patología no relacionada con la enfermedad de Alzheimer y pueden servir para diagnosticar casos de demencia mixta y demencia vascular.

Sin embargo la enfermedad de Alzheimer se puede desarrollar sin la presencia de la Apo E-4, lo que hace que el test no tenga la sensibilidad necesaria para los procedimientos de screening.

Recientemente se ha podido aislar una secuencia genética de nucleótidos en tejidos cerebrales con enfermedad de Alzheimer. La misma es la AD7c-NTP-cDNA de 1.442 nucleótidos. Esta secuencia se pudo preparar comercialmente y radioligarla a anticuerpos monoclonales. Ello permite la especificidad del test, con esta secuencia proteica, dosable en líquido cefalorraquídeo por punción lumbar, en portadores de comienzo reciente o avanzado de la enfermedad de Alzheimer.

Marcadores extraneuronales

Se ha confirmado la presencia de depósitos amiloides en meninges, células endoteliales, hígado, riñón y músculo cardíaco, así como reacción inmunoquímica a los filamentos helicoidales en cultivos de fibroblastos de piel.

Neuroimágenes

La tomografía por emisión de fotones (SPECT) demuestra hipometabolismo cerebral en las demencias. El hipometabolismo precede a los signos clínicos. Con la tomografía por emisión de protones (PET), se observa una disminución del flujo cerebral, del consumo de glucosa y de receptores nicotínicos sensibles a la acetilcolina. El hipometabolismo es de un 50 % en relación con sujetos normales y produce asimetrías en el neocórtex, especialmente en las zonas asociativas cortico-corticales, y predominantemente en la zona parietotemporal.

Los déficit en el hemisferio izquierdo producen alteraciones predominantes del lenguaje, y en el hemisferio derecho, trastornos visuoespaciales. En la resonancia magnética nuclear de cerebro se observa atrofia cortical y subcortical, atrofia del hipocampo importante, agrandamiento de los ventrículos laterales y leticocariosis.

Deficit de neurotransmisores

La colina, la acetiltransferasa, la acetilcolinesterasa, la serotonina, el GABA, la noradrenalina, la dopamina y los diferentes neuropéptidos están reducidos en su actividad.

El dosaje de ácido homovanílico en LCR (metabolito de la dopamina) se reduce al 33 % en la enfermedad de Alzheimer, y al 77 % cuando se asocia la enfermedad de Parkinson a la primera. Participan de estas disminuciones en LCR el ácido 5-hidroxiindolacético (metabolito de la serotonina) en el 22 y la acetilcolinesterasa (metabolito de la colina), en el 27 % (84).

En cambio, el sistema excitador cortical glutamatérgico está aumentado, y provoca toxicidad neuronal a través del aumento del calcio intracelular. El glutamato en concentraciones-normales tendría un papel en la ontogénesis y la plasticidad neuronal. En concentraciones aumentadas sería tóxico al actuar en el nivel del ARNm.

Las MAO A v B están aumentadas.

Anomalías genéticas

Los estudios actuales tienden a la realización de un mapa genético de la enfermedad de Alzheimer y ya se han encontrado cuatro cromosomas implicados. Se observó que los pacientes con síndrome de Down desarrollan, de forma frecuente, demencia entre la tercera y cuarta década de la vida. Hay múltiples hipótesis por confirmar sobre la relación entre estas dos patologías y el cromosoma 21. Existen estudios, que demuestran que en los pacientes con síndrome de Down, que no desarrollan demencia, el SPECT muestra igualmente imagen de hipoflujo temporoparietal. Las anomalías genéticas encontradas hasta el momento son:

1. El riesgo de enfermedad en la descendencia directa llega al 20-50 %.

2. No hay duplicación en el cromosoma 21, a diferencia del síndrome de Down (no hay trisomía).

3. Falta de codificación genética de la proteína A4, gene GART (productor de un exceso de purinas) y gene SOD (productor de un exceso de radicales libres).

4. La predisposición genética para la mutación del APP se encuentra en el brazo del cromosoma 21, loci D 21/513/16/1/11, con transmisión dominante autosómica.

5. La anomalía de la apolipoproteína E-4 está codificada en el cromosoma 19, y está implicada en el comienzo temprano de la enfermedad; su rol en la etiopatogenia aún no se conoce.

6. En los cromosomas 14 y 1 están codificadas las mutaciones de dos proteínas: la SIS2 (presenilina 1) y la STM2 (presenilina 2) respectivamente, que están implicadas en el Alzheimer de comienzo temprano y, que determinan cambios en los canales iónicos de membrana, en el transporte de proteínas intracelular y en la diferenciación celular.

Subtipos de la enfermedad de Alzheimer

Actualmente, teniendo en cuenta la heterogeneidad de la enfermedad, la discusión se centra en si existen subtipos o si hay estadios más o menos acelerados de un mismo tipo. Diversos estudios llevados a cabo al respecto sostienen la hipótesis de que hay síntomas que marcan un pronóstico de deterioro precoz. Hay dos formas de expresión de la enfermedad de Alzheimer: la enfermedad de Alzheimer de tipo presenil y la de tipo senil.

Tratamiento psicofarmacológico

A) Tratamiento de la disfunción de la neurotransmisión

B) Tratamiento del trastorno del metabolismo neuronal

A) Tratamiento de la disfunción de la neurotransmisión

Es en realidad el tratamiento de la ansiedad, de la depresión, de los síntomas psicóticos, de la agresividad, de la hiperactividad, del insomnio y del trastorno cognitivo.

Drogas que actúan sobre la línea colinérgica:

1. Precursores de colina.

La colina ha dejado de utilizarse, ya que su corta vida media impedía su efectividad.
La lecitina produce una elevación de colina plasmática e intraeritrocitaria. Ello se debería a un aumento de la fosfatidilcolina plasmática y del ácido fosfatídico eritrocitario, medido por una fosfolipasa D de membrana. Se pensó que estos efectos serían posibles en el nivel neuronal, lo cual no se cumplió, ya que el daño neuronal preexistente dificulta la síntesis de acetilcolina cerebral. Tiene poco efecto en la clínica.

La 4-amino-piridina inhibe los canales de potasio, prolonga el potencial de acción y aumenta la entrada de calcio celular, todo lo cual estimularía la liberación de neurotransmisores. No está probada su utilidad clínica.

2. Uso de inhibidores de la colinesterasa

La fisostigmina tiene una vida media corta y un pasaje errático a través de la barrera hematoencefálica. Las náuseas y los efectos anticolinérgicos son los más molestos.

La tacrina o tetra-hidro-aminoacridina (THA): es un inhibidor reversible de la colinesterasa. Tiene un efecto directo sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos. Actúa en la postsinapsis, lo cual sería favorable, ya que las neuronas dañadas en la enfermedad de Alzheimer son las presinápticas. Bloquea los canales de potasio provocando el aumento del potasio intracelular, lo cual prolonga el potencial de acción en las neuronas piramidales del hipocampo.

Disminuye la recaptación de noradrenalina y de serotonina en el córtex y de dopamina en el núcleo estriado en ratas. Demostró eficacia, en comparación con placebo, en las demencias degenerativas leves o moderadas, no así en las demencias asociadas a la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington o el multiinfarto.

Desde 1981, 8 estudios controlados con placebo en combinación 0 no con lecitina mostraron resultados controvertidos. En algunos la mejoría era notoria y en otros no había cambios significativos

La tacrina se metaboliza en el hígado (en el citocromo P450 del sistema 1A2), tiene una vida media de 2-4 horas.

Los efectos secundarios más graves de la tacrina son las náuseas y los vómitos (14 %) y la elevación de enzimas hepáticas, especialmente la transaminasa glutámico-oxalacética, en un 40 % de los casos estudiados. En general el aumento de enzimas hepáticas se produce dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. Es más frecuente en mujeres. Discontinuado el tratamiento las enzimas vuelven a límites normales en 4 a 6 semanas. Se deben hacer controles de las enzimas semanalmente, las primeras 6 semanas, luego mensualmente por dos meses y luego cada 3 meses. El aumento de dosis debe ser de 40 mg  cada 6 semanas.

Dentro de los efectos secundarios más comunes aparecen las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la anorexia, la bradicardia las mialgias y la ataxia. Está contraindicada en la úlcera péptica, el asma, la bradicardia y la insuficiencia hepática.

La rivastigmina (SDZ ENA 713) es un inhibidor de la acetilcolinesterasa cerebral selectivo, tipo carbamato. Su propiedad de inhibición pseudo-irreversible hace que, aun eliminada la droga, la inhibición de la acetilcolinesterasa persista.

La vida media es de una hora y la duración de su acción es de 10 horas. Ello se debe a que en el caso de la unión de la acetilcolina a la enzima en el sitio acetato, la hidrolización es rápida y la enzima se regenera en microsegundos. En cambio, la disociación de la droga de¡ sitio carbamato es mucho más lenta y, en el mismo proceso es desdoblada dando como producto un compuesto fenólico que se elimina por riñón.

Tiene selectividad por la acetilcolinesterasa central, con escasa inhibición sobre la periférica. Inhibe sólo un 30-40 % de la acetilcolinesterasa periférica.

En estudios experimentales se comprobó que su efecto se ejerce en corteza e hipocampo. Pareciera, además, que podría disminuir la formación de APP.

La rivastigmina se absorbe completamente por vía oral, con un pico máximo una hora después de su administración. Se une de manera débil a las proteínas plasmáticas y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Su metabolismo es por hidrólisis, por las esterasas implicadas en su mecanismo de acción. El 90 % se elimina, en 24 horas, por vía renal. Debido a su metabolización hepática, tiene un bajo índice de interacción medicamentosa.

El programa de ensayos clínico ADENA (Alzheimer’s Disease Treatment con ENA-713), se realizó de forma multicéntrica en Alemania, Canadá, Estados Unidos, Francia e Inglaterra. Incluyó alrededor de 3.000 pacientes asignados a rivastigmina y 1. 100 al placebo, durante 26 semanas de tratamiento. El 40 % de los pacientes fueron mayores de 75 años. El 85 % presentó enfermedades concomitantes y recibió otras medicaciones, simultáneamente. Se utilizaron varias escalas, en especial la subescala cognitiva de las Adas (Alheimer’s Disease Assessment Scale). Ella mide puntajes de las áreas de la memoria, razonamiento, lenguaje y orientación.

Los cambios en la calidad de vida evaluados por la escala de deterioro progresivo (PDS), fueron significativamente mejores en el grupo tratado con rivastigmina cuando se usaron las dosis más altas.

Se demostró su eficacia en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, a través de los test cognitivos y en los de funcionamiento global, siendo las dosis más efectivas entre 6 y 12 mg.

Los predictores de respuesta favorable serían los siguientes:

– estadio de enfermedad leve a moderado;
– comienzo tardío, y
– ausencia de Apo E, alelo 4.

Los efectos adversos descritos fueron leves y abarcaron náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, cefaleas, mareos, temblor, fatiga, agitación e insomnio.

La dosis inicial es 3 mg/día en dos tomas, hasta ascender de manera gradual a una dosis máxima de 12 mg/día. La respuesta terapéutica es lineal, ya que el aumento de dosis aumenta la eficacia clínica. Es conveniente su administración durante las comidas, para disminuir la incidencia de los efectos adversos.

El donepezil es un inhibidor reversible de la colinesterasa, más potente que la tacrina.

En 2 estudios doble ciego que englobaron a 900 pacientes de 50 a 94 años con demencia leve a moderada, se observó mejoría cognitiva o detención del declinamiento evaluada por las escalas ADAS y por el MMSE durante 15 y 30 semanas. Los dosis utilizadas fueron 5-10 mg /día. El donepezil se absorbe casi en un 100 % por vía oral, tiene un pico entre las 3 y 4 horas luego de su ingestión, se une a las proteínas plasmáticas en un 96 % aproximadamente, sin desplazar a otra drogas en su unión a las mismas, se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 por el 2D6 y el 3A4 en forma lenta y no saturable. No se conoce aún si puede inducir, en algún grado, el sistema enzimático hepático pero los inductores a nivel 2136 y 3A4 pueden aumentar la eliminación del donepezil. Otra parte se excreta por vía renal. Su vida media es de 70 horas lo que permite su administración en una sola toma diaria.

Los efectos secundarios son náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, insomnio, fatiga y calambres. La bradicardia, el síncope, el aumento de la acidez gástrica, el broncoespasmo y las convulsiones son poco frecuentes. Parece que existe una tolerancia a los efectos indeseables en dosis altas (10 mg/día), ya que a las 6 semanas se aprecia una reducción importante de los mismos.

El metilifonate es un inhibidor irreversible de la colinesterasa, de acción relativamente selectiva sobre la butrilcolinesterasa. Pese a tener una vida media de 2.5 hs., su efecto inhibitorio sobre la enzima persiste durante 50 días, Los estudios clínicos realizados durante 12 y 26 semanas demostraron la superioridad de la droga frente al placebo. La mayor eficacia fue en dosis altas (60-80 mg/día), que en dosis bajas (30-60 mg/día) (25b). Otros compuestos en investigación son la galantamina, el huperzine A y B y la hetilfisostigmina.
La administración de agonistas colinérgicos (betanecol, arecolina, minaprina, nicotina) es controvertida (98).

3. Drogas que actúan sobre la línea aminérgica:

La selegilina o L-deprenyl actúa sobre el déficit de aminas y tendría acción antioxidante. Hay 6 estudios a doble ciego con 500 pacientes de los cuales 5 muestran que es superior a placebo y 1 mostró mejoría cognitiva significativa. La dosis es de 5 a 10 mg/día.

El efecto secundario más frecuente es la hipotensión ortostática. Otros son: la irritabilidad, la ansiedad y como todos los IMAO puede producir crisis hipertensivas (98,107).
La clonidina y la guanfacina no mostraron efectos significativos (ver cap. 15).

4. Combinaciones

Las combinaciones más usuales son un inhibidor de la colinesterasa (tacrina, donepezil) con: agentes colinérgicos (colina, lecitina), serotoninérgicos (fluoxetina, citalopram, sertralina), nor-adrenérgicos (desimipramina, yohimbina, clonidina) o dopaminérgicos (bromocriptina, haloperidol)

B) Tratamiento del trastorno del metabolismo neuronal (Neuroprotectores)

1 ) Fosfatidilserina
2) Acetil-1-carnitina
3) Gangliósidos
4) Antagonistas del N-Metil-D-Aspartato (NMDA)
5) Bloqueantes cálcicos
6) Nootropos
7) Idebenona
8) Bifemelano
9) Estrógenos
10) Vitamina E
11) Antiinflamatorios
12) Factor de crecimiento neuronal

1) Fosfatidilserina

Es un fosfolípido naturalmente presente en la capa interna de las membranas neuronales. La fosfatidilserina es un glicerofosfolípido natural, obtenido del tejido nervioso bovino. Luego de su administración oral, los niveles plasmáticos alcanzan una meseta entre 1 y 4 horas después de la administración. Atraviesa eficientemente la BHE y va a ubicarse en el lugar de la fosfatidilserina endógena.

Dentro del SNC hay múltiples reacciones influenciadas por la presencia de este fosfolípido: la activación de la bomba de sodio; la estimulación enzimática de la tirosinahidroxilasa y la proteinoquinasa C; la modulación de receptores benzodiazepínicos y de glutamato y la normalización de los niveles de aluminio, zinc y cobre.

Las modificaciones estructurales neuronales producen aumento de los neurotransmisores: aumentan el ácido homovanílico y la serotonina en el LCR, y disminuiría la atrofia de neuronas colinérgicas.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto ‘ enfermedad de Parkinson y depresiones moderadas hubo mejorías del deterioro cognitivo, de la inhibición y de los síntomas depresivos.

La dosis es de 200 a 400 mg/día.

2) Acetil-1-carnitina

Considerada como un agente colinérgico, sin embargo es un transportador fisiológico de los ácidos grasos libres a través de la membrana mitocondrial por intermedio de la acetil-1-CoA. Se pudo observar el decremento del pigmento de lipofuscina y un aumento de la función colinérgica en demencias moderadas.

Se la ha ensayado clínicamente en dosis de alrededor de 2 g/día durante períodos que llegaron al año de duración. Los resultados comparativos evidencian mejorías en demencias moderadas con los tests que evaluaban la cognición y la psicomotricidad, no así los estados afectivos. En otro estudio comparativo con placebo de 130 pacientes, durante un año, se observó un menor deterioro con los tests de atención y praxia, en comparación con el placebo.

3) Gangliósidos

Actúan sobre la denominada neuroplasticidad. Se llama así a aquellos mecanismos adaptativos que tratan de recobrar la función normal después de daños neuronales. Se observó que la glia puede sintetizar neuroesteroides que actúan sobre las neuronas dañadas.

El monogangliósido GM1 y los nuevos compuestos, como la N-dicloroetilesfingosina (LIGA 20) y la N-acetilesfingosina (LIGA 4) de acción más potente, evitan la acción neurotóxica del calcio ionizado, incorporado a la célula por la activación de los receptores debido a los aminoácidos excitatorios.

Se los encuentra como componentes de las membranas neuronales en forma de glicolípidos, y se los usó como reconstituyentes en los casos de daños medulares y cerebrales en animales de experimentación.

Son de mayor utilidad en las demencias de causa vascular, debido a que en ellas se observa un aumento de los receptores glutaminérgicos.

Lamentablemente, el pasaje a través de la barrera hematoencefálica es errático, y las evidencias de mayor efectividad aparecen cuando se administran por vía intravenosa o intratecal.

4) Antagonistas del N-Metil-D-Aspartato (NMDA)

La milacemida no demostró ser eficaz y la cicloserina produjo leve mejoría.

La memantina es un antagonista NMDA no competitivo. Bloquea el canal de calcio de dicho receptor, con lo cual frena la entrada masiva de calcio a las neuronas y la excitotoxicidad que éste produce. Además es un agonista del receptor AMPA. En estudios a doble ciego se observó mejoría cognitiva y de la conducta.

Los efectos secundarios son: vómitos, inquietud, mareos, vértigo y cansancio.

La dosis es 15-20 mg/día.

5) Bloqueantes cálcicos

Han tenido un desarrollo importante en los últimos años, a través de la farmacología cardiológica en Alemania y Suiza, al poder utilizarse las dihidropriridinas, en especial la nifedipina, como bloqueantes cálcicos con acción antihipertensiva.

Al sintetizarse la nimodipina, que tiene facilidad de cruzar la barrera hematoencefálica, su uso como antagonista cálcico se extendió a la patología vascular cerebral y, finalmente, a la demencia.

Se ha podido demostrar que, en sujetos normales, los receptores al glutamato y al aspartato son importantes para el aprendizaje, y que los canales al calcio se abren para aumentar la fosforilización a su requerimiento.
Sin embargo, en la demencia, se produce un aumento innecesario del calcio por la acción excitatoria de los glutamatos, con aumento de la permeabilidad de los denominados canales L neuronales, que llevaría a un aumento de la disponibilidad del ion para la formación de sustancia amiloidea o neurofibrillas.

6) Nootropos

El piracetam y el aniracetam son derivados del GABA.

En estudios efectuados en sujetos normales con piracetam se pudo comprobar que aumentan el aprendizaje. En un experimento realizado con estudiantes, a los que se les hacía escuchar dos mensajes diferentes uno con el oído derecho y otro con el izquierdo, las frases escritas, luego de terminar de escucharlas, fueron 15 % más recordadas en los estudiantes que tomaron piracetam comparados con los que no recibieron el nootropo. El estudio más reciente, de 1993, mostró a largo plazo disminución del declinamiento cognitivo, en altas dosis.

El aniracetam actúa de manera selectiva sobre los receptores glutamatérgicos AMPA, produciendo un retardo en el cierre de los canales ionotrópicos, incrementando así la respuesta eléctrica postsináptica y activando la potenciación a largo plazo (LTP, Long Term Potentiation) en el hipotálamo, cerebelo y corteza. Protege a las neuronas de la excitotoxicidad por exceso de glutamato implicado en el aprendizaje y se lo postula como neuroprotector de la neurotransmisión colinérgica.

El LTP se caracteriza por la activación simultánea de la pre y postsinapsis, lo que permite una mayor fijación de los engramas. Los engramas son los cambios neuronales que se producen durante el proceso de fijación de la memoria (considerada como tal el registro, fijación y consolidación de una conducta aprendida) (ver cap. 1, 1-19).

Es necesario, a nivel postsináptico, la activación de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) -que por vía glutamatérgica activan los canales iónicos y permiten la entrada del calcio- y, a nivel presináptico, el aumento del glutamato. Luego continuará la cadena de fijación, a través de la activación de las proteinoquinasas y calmodulina-Ca dependientes. El componente lento del LTP, depende de los receptores NMDA en tanto que el rápido de los receptores AMPA (alfa amino 3- hidroxi, 5-metil, 4-isoxasol propiónico). El AMPA presenta dos subtipos de receptores, uno rápido (que potencia la estimulación) y otro lento, ambos regulan la entrada del sodio y la salida del potasio. El aniracetam modifica el fenómeno del LTP al prolongar la entrada del calcio y facilitar este tipo de respuesta de neuroplasticidad, donde se coactivan las neuronas.

Se absorbe por vía oral, tiene un pico plasmático a las 3.5 horas de su ingestión, se une a la albúmina plasmática en un 67 % y se metaboliza en hígado por intermedio de 2 metabolitos activos. En estudios a doble ciego el aniracetam produjo mejoría cognitiva y del comportamiento objetivado por medio de tests neuropsicológicos, a lo largo de 6 meses de estudio. Los efectos adversos son: ansiedad, inquietud e insomnio y en menor proporción espigastralgia, cefalea, somnolencia, astenia y vértigo.

La dosis es de 1500 mg/día.

7) Idebenona

Es un compuesto derivado de la benzoquinona, sintetizado en 1982 en el Japón. Los estudios de efectividad clínica comparativos con otras drogas y su efecto beneficioso en pacientes con déficit cognitivo, en especial los originados por multiinfarto o por accidentes cerebrovasculares, se desarrollaron a partir de 1987.

Estudios experimentales demostraron que la idebenona es capaz de restaurar la cadena respiratoria mitocondrial, capturando radicales libres y protegiendo, por su acción antioxidante, la vía de degradación del NADH Citocromo-G-reductasa, de manera superior a la de la vitamina E.

Inhibe la agregación plaquetaria, la síntesis de prostaglandinas y el tromboxano B2. Incrementa el turn-over de serotonina, noradrenalina y acetilcolina; aumenta la utilización de la glucosa del ATP y disminuye los niveles de lactato.

La idebenona posee una vida media de 13-21 horas, lo cual permite administrarla una vez por día en dosis de 90-100 mg  diarios. Se cree que es más útil hacerlo a continuación de la ingesta alimentaria para disminuir la competencia plasmática con su metabolito inactivo. Su excreción se realiza por las vías renal y hepática.

Los efectos secundarios son infrecuentes (rash cutáneo, náuseas, epigastralgia, diarrea, pérdida del apetito, temblor, insomnio, mareos, cefaleas y aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina).

8) Bifemelano

El bifemelano mejora los trastornos cognitivos a través de su acción antioxidante, mejora el metabolismo neuronal e incrementa la neurotransmisión colinérgica. Tendría, además, una acción antianóxica (110).
Sus efectos adversos son: náuseas, anorexia, somnolencia, cefaleas, cansancio y reacciones de hipersensibilidad.

La dosis diaria es de 150 mg/día.

9) Estrógenos

Está en estudio el rol de los estrógenos en la enfermedad de Alzheimer, ya que se vio en mujeres posmenopáusicas un aumento del riesgo de enfermar y, que la terapia estrogénica de reemplazo sería por el contrario protectora.)

Algunos mecanismos postulados por los cuales los estrógenos influirían en lo cognitivo son:

– aumentan la actividad de la colina acetiltransferasa en corteza frontal, amígdala e hipocampo.
– aumentan los receptores muscarínicos en hipocampo y los disminuyen en área preóptica.
– en algunas zonas cerebrales actúan como agonistas colinérgicos, aumentan la actividad de la noradrenalina y de la serotonina y colaboran en la neurotransmisión excitatoria que implican al NMDA.

10) Vitamina E

La vitamina E tiene efecto antioxidante. Se observó en un estudio reciente a doble ciego con 341 pacientes a dosis de 1000 UI/día, una declinación del deterioro cognitivo. Hay estudios que aconsejan la dosis de 400 UI/día.

En estudios animales se vio que retarda la degeneración neuronal. Los efectos secundarios no están aún bien determinados, siendo algunos de ellos los siguientes: alteración de la coagulación en pacientes con déficit de vitamina K, aumento de las caídas y síncope.

11) Antiinflamatorios

Existen estudios clínicos en los últimos años con ibuprofeno, indometacina, aspirina y prednisona, que muestran efectos beneficiosos. Hay en curso un estudio acerca del mecanismo de los antiinflamatorios en la enfermedad de Alzheimer y de la duración adecuada del tratamiento.

Otras drogas que siguen siendo estudiadas son la colchicina, la hidroxicloroquina, metotrexate y las sales de oro. Con prednisona y colchicina se observó disminución del declinamiento cognitivo, y con hidroxicloroquina se constató una disminución de los niveles en plasma de Beta 4.

12) Factor de crecimiento neuronal

No hay fármacos que actúen sobre el crecimiento neuronal o sobre sus receptores. Los factores del crecimiento neuronal y fibroblástico están en vías de experimentación, ya que deben ser administrados por vía intratecal. En el caso de una paciente con demencia a la que se le administró el factor de crecimiento por bomba intratecal durante 3 meses, se logró una mejoría del EEG, y en los estudios con tomografía por emisión positrónica se comprobó un incremento de los receptores nicotínicos.

Sin embargo, se puede favorecer la producción de la proteína beta amiloidea. Con respecto a los implantes de fibroblastos productores del factor de crecimiento neuronal, está en fase de experimentación en animales.

Si bien hay datos que muestran la implicancia del factor genético en la etiología de la enfermedad de Alzheimer, la expresión fenotípica de la enfermedad depende de la interacción de lo genético con factores individuales y ambientales que todavía no se conocen.