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6-8. B) Antidepresivos no IMAO
Los efectos clínicos pueden ser sedativos, activantes o intermedios. Los tricíclicos no son puros o prototípicos, ya que también dependen de la susceptibilidad de¡ paciente. Actúan sobre múltiples receptores. Los más selectivos o específicos tiene acciones clínicas más específicas.
Acciones farmacológicas
a) Efectos experimentales sobre la conducta animal:
Los antidepresivos producen efectos en animales de experimentación que permiten caracterizar y predecir su acción farmacológica en los seres humanos. Los modelos animales que se utilizan se dividen según sean homólogos o no, entendiendo por modelos homólogos los que incluyen algún rasgo clínico similar a los de la depresión en humanos, como por ejemplo el retardo psicomotor.
Efectos in vitro sobre receptores y transportadores:
1) Inhiben la recaptación de neurotransmisores a nivel sinóptico.
Todos los tricíclicos clásicos inhiben en mayor o menor grado la recaptación, uniéndose al carrier o transportador presináptico del neurotransmisor. A excepción de la clomipramina, todos los tricíclicos son más potentes en bloquear la recaptación de noradrenalina que la de serotonina. Una excepción constituye la trimipramina, cuyo potencial en tal sentido es despreciable. Se ve claramente cómo estos fármacos son activos sobre receptores no pertinentes para el efecto antidepresivo, a concentraciones similares o incluso menores que las que necesitan para inhibir la recaptación de las aminas biógenas. Como orientación general, las aminas terciarias (amitriptilina, imipramina, trimipramina, clomipramina) tienden a ser más «sucias» que las secundarias, lo que fundamenta su reputación de peor toleradas. La droga más limpia» es la desimipramina, es selectiva y casi llega a ser específica; la más contaminada con acciones no pertinentes es la amitriptilina. El trazodone inhibe débilmente la recaptación de serotonina, la mianserina y la mirtazapina no tienen acción relevante sobre esta última ni sobre la de NA. De los IRSS en adelante se advierte la especificidad que tienen las drogas de diseño, cuyos efectos sobre la recaptación no están «mezclados» con acciones espurias.
2) Bloquean receptores.
Las drogas antidepresivas se caracterizan por producir un bloqueo de diversos receptores, que varía según el grupo que se considere. Hoy en día el estudio de la potencia en el bloqueo es accesible a las técnicas de binding. El cuadro 9 da una idea de las potencias relativas de los distintos antidepresivos para el bloqueo de algunos receptores. Teniendo en cuenta que esta acción trae aparejados efectos colaterales, sus consecuencias serán analizadas en detalle en la sección sobre efectos colaterales.
b) Acciones farmacológicas en seres humanos
Al desarrollar este tema se priorizarán aquellas características de la acción farmacológica comunes a los diversos grupos de fármacos antidepresivos, así como las propiedades que permitan diferenciarlos en su perfil de efectos colaterales. El resto de las acciones colaterales se verá en otra sección.
1) Mejoran el ánimo depresivo: Se puede pensar que la administración de estos fármacos es capaz de elevar el estado de ánimo de cualquier sujeto. Sin embargo, los antidepresivos no presentan propiedades estimulantes, con excepción de algunos IMAO e inhibidores de la recaptación de dopamina. Si se administran 100 mg de imipramina a una persona normal, le producirá algo de somnolencia, un pequeño descenso de su tensión arterial y un ligero mareo. El efecto antidepresivo no aparecerá y será más bien ansiogénico. En cambio, en la población con patología depresiva, generará una mejoría en el estado de ánimo.
2) Pueden precipitar reacciones hipomaníacas o maníacas: Esta reacción es propia de los pacientes con depresión bipolar, que pueden virar hacia la manía (switch maníaco) cuando se les administran antidepresivos. Puede ser que el paciente presente antecedentes de bipolaridad, o que ésta aparezca con la administración de los antidepresivos, por lo cual el diagnóstico de unipolaridad tendrá que ser revisado. Se tiene idea que los IMAO se caracterizan por inducir pasaje a la manía en menor proporción que los tricíclicos. Los IRSS ocuparían una posición intermedia.
3) Actúan sobre la estimulación y arousal cerebral: En dosis bajas, tienden a sincronizar el electroencefalograma y, de igual manera que otros tranquilizantes, a suprimir el ritmo alfa. En dosis altas, producen estimulación s, pueden provocar convulsiones con desincronización del EEG, por disminución del umbral convulsivo.
4) Actúan sobre el sueño, independientemente de las propiedades sedativas:
– disminuyen la cantidad de despertares nocturnos,
– aumentan el estadio IV del período no-REM,
– disminuyen la etapa REM N,
– alargan su período de latencia. La supresión del sueño REM tiene sostenidos efectos antidepresivos, por lo que se pensó que éste podría ser un mecanismo de su acción terapéutica. Sin embargo, estudios detallados mostraron que el trazodone y la moclobemida no suprimen el REM y, por el contrario, la trimipramina Y el amineptino lo aumentan.
5) Actúan sobre el aprendisaje y la memoria: En individuos normales los tricíclicos entorpecen el aprendizaje y la concentración, de forma similar a las fenotiazinas. Esto implica asimismo la potenciación de los efectos por la ingesta alcohólica, el alargamiento de los tiempos de reacción, el entorpecimiento de las tareas de coordinación, la alteración del punto crítico de fusión visual de los estímulos luminosos intermitentes, etc. Pueden alterarse la memoria reciente, y la de adquisición. Sus efectos sobre los receptores H, alfa-1 explican sus propiedades sedativas, lo que se suma sobre la interferencia colinérgica para explicar los problemas de memoria. Los IRSS, la tranilcipromina, el amineptino N, la venlafaxina son los que más respetan estas funciones, e incluso algunos se comportan como estimulantes en algunas pruebas.
6) Actúan sobre el sistema nervioso autónomo: Los tricíclicos clásicos tienen una importante acción anticolinérgica. A la vez, son bloqueantes muscarínicos 1, y, la mayoría inhibe la recaptación de noradrenalina. Esta mezcla de efectos parasimpaticolíticos, sinipaticolíticos y, sinipaticomiméticos a los que se suma un débil antagonismo triptamínico, da como resultado una respuesta altamente individualizada según las potencias relativas de estas acciones farmacológicas para cada uno de los compuestos, La acción anticolinérgica antimuscarínica tiene una gran relevancia clínica. In vivo, las potencias son cercanas a la de la atropina. (K = aprox. 2,4 nmol) debido a que las dosis son diferentes: la atropina se utiliza en dosis de 1 mg o menos y, en cambio, los tricíclicos, en cientos de miligramos, lo que equilibra en la práctica la cuestión. Puede verse que el menos anticolinérgico de los tricíclicos clásicos es la amoxapina, y que de los no tricíclicos sólo la paroxetina se acerca a tener alguna acción sigificativa, aunque debe recordarse que su dosis es en un orden de magnitud menor. El más potente de todos los antidepresivos en este aspecto es la amitriptilina. El trazodone es 13.300 veces menos potente que aquélla. La venlafaxina tiene nula afinidad por el receptor muscarínico. Las acciones anticolinérgicas que se deben tener en cuenta son:
Retención urinaria
«Rebote» colinérgico si la suspensión es brusca
Visión borrosa
Empeoramiento de glaucoma preexistente
Dispepsia
Confusión mental, Sedación
Delirio por s.anticolinérgico
Taquicardia, palpitaciones
Perturbaciones en el hablar
Boca seca
Perturbaciones en la sexualidad
Constipación
Lo que a veces engendra problemas en la el cumplimiento del tratamiento es que la sintomatología adversa aparece, de manera aguda, bastante antes que la acción terapéutica. Como resultado, el paciente se siente empeorar, por lo que es conveniente que sea advertido de esta posibilidad. Esta sensación de empeoramiento es especialmente acuciante en el caso de los pacientes en tratamiento con antidepresivos por ataques de pánico. Un mal momento, similar al anterior, puede suceder con el rebote colinérgico, verdadero síndrome de deprivación que aparece en el otro extremo del tratamiento, luego de la suspensión brusca de la medicación. Los síntomas son fundamentalmente somáticos (astenia, dolores musculares, sensación de frío o calor, sudoración, coriza), gastrointestinales (dolores abdominales, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea) y neuropsiquiátricos (irritabilidad, euforia, sueños vívidos, pesadillas terroríficas, acatisia, bradiquinesia, signo de la rueda dentada). El cuadro puede ser grave si la deprivación incluye otras sustancias de tipo anticolinérgico (antiparkinsonianos, neurolépticos: la tioridazina es aproximadamente equipotente con la imipramina, y la clozapina es un potente anticolinérgico similar a la amitriptilina). La terapéutica debe ser rápida y enérgica. Puede reinstaurarse la medicación que el paciente estaba tomando con anterioridad, o bien, para el caso de sintomatología digestiva importante, un anticolinérgico de buena acción gastrointestinal que además tenga el beneficio del pasaje por barrera hematoencefálica, caso de las aminas terciarias como la diciclomina o el propinoxato.
7) Acciones adversas sobre el corazón: Poco tiempo después del advenimiento de los tricíclicos se conocía que la muerte por sobredosis estaba asociada mayoritariamente a factores cardiovasculares, como bloqueos y arritmias cardíacas. Ello engendró la noción de que estos antidepresivos eran arritmogénicos y poseían propiedades inotrópicas negativas. Hoy en día se conoce bastante más de las acciones cardiovasculares de este grupo de antidepresivos, por lo que se los utiliza como «modelo» de estas acciones, frente a las cuales se compararán los otros grupos. Son en realidad antiarrítmicos en dosis terapéuticas y no parece haber en ese rango de dosis acción deletérea sobre la contractilidad del músculo cardíaco; finalmente, el efecto cardiovascular más serio resulta ser la hipotensión ortostática. De acuerdo con su dosificación, producen las siguientes acciones cardiovasculares:
En concentraciones terapéuticas:
Lentificación de la conducción intraventricular, acción antiarrítmica, hipotensión ortostática, interacción con antiarrítmicos y antihipertensivos, taquicardia.
En concentraciones tóxicas (más de 350 ng/ml de imipramina sérica):
Bloqueo auriculoventricular o intraventricular, arritmia ventricular (más de 1000 ng/ml), disminución de la actividad contráctil, vasodilatación arterial y venosa periféricas, paro cardíaco (más de 1500 ng/ml)
Las acciones sobre la conductilidad, el ritmo y la contractilidad cardíaca no implican mayor riesgo cuando se trata de personas sin patología cardiovascular previa.
a) Sobre la conductilidad: Los antidepresivos tricíclicos interfieren en la corriente inicial de entrada de sodio en las fibras de Purkinje, con lo que acaban de configurar su pertenencia a los antiarrítmicos tipo lA, es decir fármacos del tipo quinidínico. Como tales, producen un alargamiento del intervalo PR (efecto más común), ensanchamiento del QRS y prolongación del intervalo QTc (c=corregido por frecuencia cardíaca), acciones que no son clínicamente significativas en pacientes libres de patología cardíaca. En los ECG del haz de His, se comprueba el mayor efecto en el segmento H-V, correspondiente al tiempo de activación del sistema de conducción especializado. En pacientes con bloqueo preexistente, la administración de tricíclicos puede aumentarlo y hasta llegar a producir paro cardíaco. En un estudio de 41 pacientes, con bloqueo A-V de primer grado y/o bloqueo de rama, tratados con niveles plasmáticos adecuados de imipramina o nortriptilina, comparados con otros 155 pacientes con ECG normales, se pudo comprobar que los pacientes con patología previa de la conducción tuvieron una incidencia de bloqueo A-V de segundo grado de un 9 %. El grupo que presentaba sólo bloqueo de primer grado no desarrolló complicaciones del ritmo. En conclusión, los pacientes con bloqueos de rama presentan un elevado riesgo de desarrollar un empeoramiento de su bloqueo. Las propiedades quinidínicas de los antidepresivos también implican que sean medicamentos que no están contraindicados en las arritmias por contracciones ventriculares prematuras, sino que por el contrario su efecto beneficioso se extenderá a la misma arritmia. Otra consecuencia será, paradójicamente, la alta incidencia de arritmias con sobredosis, como sucede con la quinidina.
b) Sobre la contractilidad: Las primeras mediciones de la función ventricular izquierda (LVF) hacían pensar en una acción negativa sobre la contractilidad. Sin embargo con métodos de ecocardiografía y medicina nuclear, en dosis terapéuticas no es así: series de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y una LVF baja (31±14 %), no han presentado disminuciones con el tratamiento con imipramina.
c) Cardiopatías y depresión: Es de gran importancia clínica, en relación con quienes padecen cardiopatías, contrastar estas acciones con el riesgo intrínseco de sufrir una depresión no tratada. La patología depresiva en general tiene mayor mortalidad por razón cardiovascular (el riesgo se multiplica por 8), siendo posible que el trastorno afectivo per se predisponga, en interacción con el terreno individual, a las arritmias ventriculares, quizá porque el aumento del tono vagal disminuye el umbral fibrilatorio ventricular. Con más razón, se debe pensar en la importancia de reconocer y tratar la depresión cuando existe patología cardíaca. Pese a tina incidencia mayor que 40 %, la depresión postinfarto y la de post-by pass quirúrgico cardiovascular son escasamente reconocidas, aunque generan un aumento de la disfuncionalidad global del paciente: demoran el retorno a un nivel razonable de funcionamiento, interfieren negativamente en la compliance hacia el tratamiento, aumentan la morbimortalidad, las rehospitalizaciones y los reinfartos. También se debe tomar conocimiento del descubrimiento de una inesperada toxicidad de las drogas antiarrítmicas.
Según parece, las drogas antiarrítmicas, supresoras de la arritmia en condiciones aeróbicas, se transforman en arritmogénicas en caso de isquemia. Siendo los tricíclicos fármacos de acción quinidínica, se encuentran incluidos en este reportado aumento de la mortalidad hasta que se demuestre lo contrario y, existiendo drogas presumiblemente más seguras, deben considerarse de segunda elección en la enfermedad isquémica del miocardio.
Respecto de los IRSS, si bien no hay muchos estudios en pacientes con patología cardíaca, no se le conocen mecanismos teóricos que puedan tener efectos deletéreos sobre la función cardíaca; no son hipotensores ni bloquean los canales rápidos de sodio, base del efecto quinidínico. Los efectos adversos cardiovasculares de la fluoxetina reportados en fase IV, no necesariamente relacionados en forma causal, representan sólo un 0,0003 % de los pacientes expuestos. Sólo 6 de 240 casos de sobredosis experimentaron taquicardia; 15 de 310 pacientes con sobredosis de fluvoxamina tuvieron bradicardia en otro reporte, indicando un riesgo cardiovascular realmente bajo. Debe tenerse en cuenta el potencial de varios IRSS de interactuar farmacocinéticamente con medicaciones cardiovasculares, como se verá más adelante.
Aun asumiendo riesgos, el tratamiento de la patología afectiva mejorará el pronóstico de estos pacientes cuyo riesgo de muerte no puede subestimarse.
d) Hipotensión ortostática: Este efecto adverso resulta ser el más serio en el tratamiento con tricíclicos. La incidencia de efectos colaterales relacionados con ella (mareos, caídas, ataxia) fue de un 20 % en el clásico estudio de Glassman de la Universidad de Columbia, en el que la disminución promedio de la tensión sistólica, al pararse, fue de 26 mm de Hg. En las personas de edad avanzada, el descenso tensional se asocia a caídas, y éstas a fracturas de cadera. Es por ello que se ha informado una duplicación del riesgo de estas fracturas en ancianos que toman antidepresivos.
Resultan particularmente afectados por este efecto colateral los pacientes con insuficiencia cardíaca, no sólo por las consecuencias (hipoperfusión, incluyendo infartos) sino por la frecuencia de abandono de la medicación, que puede llegar a una incidencia del 50 %, en contraste con alrededor del 8 % en sujetos físicamente sanos. Por otro lado, resultan pacientes habitualmente tratados con otros hipotensores, con posibilidad de interacciones farmacodinámicas de los tricíclicos e IMAO.
Las personas con trastornos de la conducción también se encuentran expuestas: el 32 % debió discontinuar la imipramina. Curiosamente, la presencia misma de la depresión parece influir: se investigó el descenso postural en pacientes cardíacos que no estaban deprimidos, y la frecuencia de interrupciones del tratamiento por este efecto fue apenas del 4 %.
Al margen de las cardiopatías, deberán investigarse los factores predisponentes que resulten de la presencia de algún grado de descenso tensional postural preterapéutico.
8) Propiedades activantes y sedativas: Las propiedades sedativas se refieren a la capacidad de mejorar la ansiedad y la agitación, y las activantes a aliviar la inhibición. Las primeras se asocian a efectos indeseables como somnolencia y astenia. Las segundas, al insomnio, la ansiedad y la agitación.
Según la interacción con las características del paciente, ambos efectos pueden considerarse tanto indeseables como beneficiosos. Es importante referirse a estas modificaciones conductuales en el corto plazo para no contaminar el concepto con la acción antidepresiva: se supone que al mejorar la depresión en el mediano o largo plazo se aliviarán sus síntomas acompañantes.
Las características sedativas de los antidepresivos se parecen, en el corto plazo, más a las de los antihistamínicos que a las de las benzodiazepinas. Justamente, dichas propiedades parecen estar relacionadas con las potencias relativas en el bloqueo de los receptores H, v/o alfa 1, en el que los antidepresivos más sedativos se ubican entre los de mayor potencia.
Las características activantes pueden responder a propiedades anfetamínicas o estimulantes (como el caso de la tranilcipromina), pero en general dependerían de la inhibición de la recaptación de noradrenalina o dopamina.
La acción sobre la serotonina implicaría complejos efectos de activación mediados por la ansiogénesis en unos casos, y por la ansiólisis en otros, que no llegan a revestir la cualidad de sedación con disminución del estado de alerta o vigilancia.
No hay estudios diseñados específicamente para comparar los perfiles de activación – sedación de los distintos IRSS. En forma indirecta, a través de metanálisis, se puede tener un perfil de los mismos restando los reportes de efectos colaterales activantes de los sedativos.
fluoxetina tiene un perfil activante, mientras que la fluvoxamina v la paroxetina son más sedativas. La sertralina tiene un perfil más neutro.
En nuestro medio realizarnos una encuesta sobre tres IRSS a 400 psiquiatras durante un curso interactivo. Los mismos ubicaron a la fluvoxamina como la más sedante, y a la sertralina y citalopram en posiciones más intermedias.
La inducción de acatisia es otro mecanismo de la «activación», pero no aparece en el corto plazo.
Cuadro 17. Tasas de respuesta a los distintos antidepresivos, según metaanálisis (Tomado de Janicak, 1993)
9) Letalidad con sobredosis: El riesgo de suicidio es 13 a 30 veces mayor en tina población depresiva que en una normal. Se estima que el 15 % de quienes padecen depresión terminarán suicidándose.
La sobredosis de drogas es un método común de autoeliminación. En Estados Unidos, el envenenamiento por tricíclicos es la tercera cansa más frecuente de deceso relacionado con sobredosis de drogas.
Esto enfrenta al médico con un dilema terapéutico: indicar a pacientes con predisposición al suicidio fármacos que puedan usar como arma contra sí mismos. La importancia de la seguridad de un antidepresivo no puede entonces subestimarse. El error inverso es desgraciado: la depresión más suicidógena es la no tratada adecuada y enérgicamente.
En este tipo de efectos debe considerarse no sólo la toxicidad inherente del compuesto, sino también la posibilidad de que induzca conductas suicidas, hecho conocido luego de la introducción de los antidepresivos.
a) Toxicidad inherente: La sobredosis afecta principalmente los sistemas parasimpático, cardiovascular y nervioso central.
La incidencia de coma es del 35 % y de convulsiones, del 9 %. La dosis letal de un tricíclico clásico es de alrededor de 2,5 gramos, 15-30 mg/kg, por lo que su margen de seguridad es similar a la de la cantidad que se indica para dos semanas de tratamiento (150-300 mg x 14 días = 2100-4200 mg).
En Gran Bretaña se dispone de registros sobre las prescripciones que efectúan los médicos, así como de los envenenamientos. Esto permitió a Henry y otros (54) calcular el «índice de toxicidad fatal» (ITF), expresado como el número de muertes debidas a sobredosis por millón de prescripciones.
Ya la segunda generación de antidepresivos, desprovistos de toxicidad quinidínica y anticolinérgica, presenta índices inferiores de manera notable. Con el advenimiento de mecanismos específicos y selectivos (IRSS) el índice se reduce a más de la mitad de los anteriores. Nada indica que los fármacos más nuevos se diferencien de los IRSS en este aspecto.
Se han reportado una serie de seis muertes por ingestión suicida del citalopram como monofármaco, lo que debe tomarse como una nota preliminar a falta de nuevas comunicaciones que reproduzcan este hallazgo. De todos modos, resulta proporcionalmente una cifra despreciable en relación con los medicamentos más antiguos, dada la difusión de su uso en Europa.
Es curioso que las aminas secundarias, supuestamente menos tóxicas que las terciarias, estén en los primeros lugares de la lista. Ello ha llevado a especulaciones sobre la acción conductual de los fármacos más adrenérgicos, lo cual nos introduce en el punto siguiente.
Cuadro 20. índice de toxicidad fatal de los antidepresivos (Tomado de Henry, 1995)
b) Inducción a la conducta suicida: La inducción al suicidio por el antidepresivo («toxicidad conductual») es un hecho largamente conocido. Puede suceder que durante el período de latencia en el paciente «retorne la energía mientras aún persiste el abatimiento», lo que redunda en la facilitación del acto suicida. Esta complicación, si bien muy grave, afecta probablemente a menos del 5 % de los pacientes tratados. Es más común en quienes no responden al tratamiento, tienen antecedentes de intentos de suicidio y desarrollan acatisia.
En un estudio doble ciego con maprotilina y placebo, que abarcó a más de 1000 pacientes, se encontró que la proporción de intentos de suicidio fue significativamente más alta en el grupo tratado con maprotilina que en los controles, pese a que la droga activa fue más eficaz contra la depresión. Algunos autores creen que se trata de un efecto promotor de la conducta suicida, lo que explicaría el ranking alto en el ITF de las aminas secundarias, que son fármacos más potentes como noradrenérgicos.
La clomipramina figuraría con un índice más bajo, porque se receta de manera preferente a pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos (que tienen un menor índice de suicidio).
Los metaanálisis realizados de los estudios clínicos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina indicarían que podrían disminuir la ideación suicida más precozmente que los tricíclicos de referencia, lo que coincide con la noción extendida de que la mejoría de la función 5-HT reduce los impulsos suicidas.
Con la información de que se dispone actualmente no es posible dirimir de manera concluyente esta cuestión, por lo que sería prudente mantener la noción de que las diferencias en el índice de toxicidad fatal (ITF) de los antidepresivos en general tienen que ver más con la toxicidad intrínseca que con otras acciones.
10) Aumento de peso: Si bien la pérdida de peso y la anorexia son síntomas comunes de la depresión, una queja frecuente de los pacientes en tratamiento con antidepresivos es el aumento de peso. Un efecto que al principio puede ser beneficioso se torna con el tiempo indeseable y, a la luz de lo prolongado que debe ser el tratamiento, puede conspirar contra el cumplimiento del régimen terapéutico.
Los tricíclicos clásicos producen un incremento constante del peso. La ganancia de peso promedio informada con imipramina, amitriptilina y nortriptilina es de medio a un kilo y medio por mes de tratamiento, continuando de forma sostenida a pesar de sobrepasarse el peso previo a la enfermedad. No parece estar correlacionada con el peso previo ni con la pérdida anterior por la depresión, y se debe mayormente a un aumento de la ingesta de carbohidratos.
Se han propuesto varios mecanismos:
a) Las acciones antihistamínica y beta-adrenérgica son inhibitorias de la saciedad.
b) La sequedad (te boca influye en el consumo de bebidas y dulces.
c) Se ha hablado de tina disminución del metabolismo basal.
El trazodone parece producir mucho menos aumento de peso que la mianserina, debido a que ésta posee fuertes propiedades antihistamínicas, de las que el primero carece.
Los IRSS, el amineptino y la venlafaxina tienden a producir pérdida de peso. La mirtazapina es un potente antihistamínico, por lo que no sorprendería cine induzca su aumento.
Si el clínico sabe de antemano que para un paciente la posibilidad de aumentar de peso puede arriesgar la compliance, deberá elegir antidepresivos tricíclicos menos antihistamínicos trazodone, IRSS, amineptino o venlafaxina.
Es conveniente advertir a los pacientes aprensivos respecto del sobrepeso, indicarles que vigilen la ingesta de dulces y advertirles que la sequedad de boca puede combatirse con bebidas de bajo contenido calórico.