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6-10. 2) Antidepresivos de «segunda generación»sedativos no anticolinérgicos: Trazodone, Mianserina
La baja letalidad en sobredosis, sus potentes efectos sedativos y su escasos efectos anticolinérgicos ubicó a este grupo como complementario de otros antidepresivos. Se los usa en forma aislada en geriatría y como inductores hipnóticos.
Después de los tricíclicos aparecieron nuevos compuestos, los que en su tiempo se llamaron de segunda generación. Fueron descubiertos por casualidad o por razonamientos difíciles de justificar como el caso del trazodone y la mianserina, pero el hecho es que en los modelos animales cumplían con los predictores de acción antidepresiva, se testearon en la clínica.
Esta segunda generación representa un avance en el sentido que dejan de existir dos mecanismos no pertinentes a la acción antidepresiva, no son ni anticolinérgicos ni quinidínicos con baja letalidad por sobredosis (cuadro 20).
La seguridad del fármaco en caso de sobredosis es crucial para una población de enfermos cuya descompensación más seria es la conducta suicida. La menor letalidad por sobredosis de estas drogas se ve reflejada en sus índices de toxicidad fatal, que se desarrollarán más adelante.
El trazodone es un fármaco de compleja acción serotonérgica, inhibidor débil de la recaptación de serotonina. La mianserina es el primero en tener un mecanismo de acción en agudo que es el bloqueo alfa-2 presináptico. Como dicho receptor normalmente inhibe la liberación de noradrenalina por parte del terminal presináptico, la mianserina «corta el freno» con el consiguiente aumento del aludido neurotransmisor en la hendidura sináptica, que sería su mecanismo de iniciación.
Ambos tienen una serie de efectos no pertinentes que los hacen no específicos. Son bloqueantes alfa-1, en especial el trazodone que es uno de los más potentes, así como 5-HT2.
Disímiles en la estructura química, los fármacos de este grupo comparten sin embargo sus propiedades sedativas. Están virtualmente desprovistos de actividad anticolinérgica y de efectos quinidínicos. Pueden o no generar hipotensión ortostática (más, el trazodone) y tienen una letalidad por sobredosis significativamente inferior a la del tipo anterior.
Pueden inducir aumento de peso, destacándose especialmente la mianserina en este aspecto.
Trazodone
El trazodone es un derivado de las clorofenilpiperazinas. No cumple con el perfil antidepresivo en la mayoría de las pruebas de screening en animales.
Su mecanismo de acción aguda es complejo, siendo un inhibidor in vitro de la recaptación de 5-HT y a la vez potente bloqueante 5-HT2. In vivo, la capacidad de inhibir la recaptación es insignificante y, a través de su metabolito principal, la m-CPP (meta-clorofenilpiperazina), resulta un potente agonista 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT1D. El resultado neto, de todos modos, es una mejora en la eficiencia de la transmisión serotoninérgica.
Se absorbe casi completamente (biodisponibilidad prom. 75 %), con un Tmax de entre 1 y 2 horas, que redunda en sedación importante. Su Vd es pequeño, de 1 ( 0,3 I/kgr. Alrededor del 90 % circula unido a proteínas, y su vida media es de 6,5 ± 1,8 horas. Esto liaría aconsejable tomas divididas, pero éstas tienden a evitarse para reducir la sedación, lo que conspira contra la efectividad de la droga.
Se metaboliza extensamente mediante hidroxilación, apertura del anillo piridínico y oxidación. La m-CPP, que tiene un perfil farmacológico sustancialmente diferente del trazodone (es ansiogénico, por ejemplo) alcanza buena concentración en el SNC. Su clearence disminuye con la edad y la insuficiencia renal.
No se ha encontrado correlación útil entre respuesta y niveles plasmáticos del trazodone y sus metabolitos. Se le conocen pocas interacciones, sólo reporte de aumento de los niveles plasmáticos de digoxina y difenilhidantoína.
Es uno de los menos anticolinérgicos de todos los antidepresivos. Los estudios preclínicos no revelaron acciones cardiotóxicas, pero luego se publicaron unos pocos casos de extrasistolias ventriculares en pacientes con patología cardíaca previa y sin ella.
El efecto colateral más frecuentemente informado es la somnolencia, la que puede hacerse muy manifiesta en ancianos debilitados antes que aparezca la eficacia clínica. Le siguen en orden de frecuencia los marcos y malestares gastrointestinales. Ocasionalmente, boca seca y cefaleas.
De 2263 intoxicaciones registradas en 16 centros de Estados Unidos, 206 correspondieron al trazodone hasta 3,4 g, aunque ninguno de los 16 casos fatales fueron atribuibles a él. Su índice de toxicidad fatal es más bajo que el de los tricíclicos.
Uno de los efectos colaterales potencialmente graves que han llamado la atención es el priapismo. Es tina complicación muy poco común del uso del trazodone (1:1.000-1:10.000). Sin embargo, puede conducir a una impotencia definitiva. El tiempo de tratamiento no se relaciona mucho con su aparición (1 día a 18 meses), pero 2/3 de los casos se han producido dentro del primer mes con dosis entre los 50 y 150 mg.
Antes de su aparición, los pacientes suelen notar erecciones matinales anormalmente prolongadas o dolorosas, dato a tener en cuenta, aunque raramente se lo refiera de forma espontánea. El 50 % de los casos se resuelve con la suspensión del medicamento. Un 20 % responde al tratamiento médico, para lo que se ha ensayado metaranimol intracavernoso y anticolinérgicos sistémicos; el 30 % restante sólo es pasible de «soluciones» quirúrgicas.
De acuerdo con estos datos y el buen sentido clínico, el trazodone debería evitarse en pacientes con antecedentes de traumatismos genitales o enfermedades que predispongan a la trombosis, en quienes refieren erecciones matinales prolongadas y, por último, evitar la toma simultánea con bloqueantes-alfa (antipsicóticos sedativos, prazosin, hidralazina, papaverina, guanetidina, etc.).
Su eficacia como antidepresivo, en relación con los tricíclicos clásicos, es aún objeto de dudas.
Sus indicaciones principales son:
a) pacientes con una manifiesta historia de intolerancia a los efectos adversos anticolinérgicos de los tricíclicos clásicos;
b) en depresiones con ansiedad predominante, y
c) citando está contraindicado el aumento de peso.
Ha perdido su status de cardioseguridad, sobre todo en pacientes con antecedentes de irritabilidad miocárdica.
No empeoraría la sintomatología psicótica, por lo que se ha postulado su utilidad en la depresión de la esquizofrenia, asociado al tratamiento antipsicótico.
Sus propiedades sedativas y agonistas serotonínica han conducido a su utilización en la agitación de pacientes orgánicos y añosos. Los estudios representan principalmente series de casos en ensayos abiertos, requiriéndose una mejor metodología. Sin embargo, una creciente experiencia clínica sugiere que es efectivo en algunos pacientes con agitación y desorden cognitivo, lo que lo hace tina interesante alternativa, al igual que los bloqueantes beta, en aquellos pacientes que no responden a los antipsicóticos o no los toleran.
Es de utilidad para el insomnio provocado por los IRSS (en especial la fluoxetina) en dosis de 25 a 200 mg, y por los IMAO (ya que a esas dosis no tiene interacciones riesgosas con ellos).
La dosificación inicial deberá ser de 50 a 150 mg; la usual, de 150 a 400, puede elevarse a 600 mg , o sea que duplica aproximadamente las dosis de la imipramina. Tener que usarlo en dosis divididas es una desventaja.
Mianserina
La mianserina, es un derivado de la piperazinoazepina, cuya estructura química es tetracíclica. Es uno de los primeros exponentes de la llamada «segunda generación» de antidepresivos.
Es un bloqueante de los receptores alfa-2 presinápticos, lo que resulta en un aumento indirecto de la liberación por falta de freno. Despuebla los receptores b.
Tiene también mecanismos que se ajustan a la teoría de la sensibilización a la serotonina: bloquea el heterorreceptor alfa-2 de la terminal serotoninérgica presináptica, y sensibiliza al receptor 514T,, postsináptico.
Se absorbe en un 70 %, con un pico plasmático a las 3 horas. La unión a proteínas plasmáticas es superior al 90 %. Su vida media es de 32 horas, generando tres metabolitos, por demetilación, hidroxilación y N-oxidación, dos de los cuales (desmetilmianserina y 8-OH-mianserina) contribuyen a su acción antidepresiva.
Tiene farmacocinética linear. La concentración de la droga madre aumenta con la edad pero disminuye la de la desmetilmianserina, por lo que no parece necesario reducir las dosis en los viejos.
Es tina droga que no presenta efectos colaterales del tipo de los tricíclicos clásicos, corno los anticolinérgicos, los quinidínicos, los del ritmo o la contractilidad cardíaca, ni tiene una letalidad comparable con sobredosis. Ha sido estudiado en pacientes posinfarto de miocardio sin complicaciones. Sin embargo, puede ocasionar hipotensión ortostática, posiblemente en menor grado que los tricíclicos, aunque no interactúa con la mayoría de los hipotensores.
La acción adversa más común es la somnolencia, que puede soslayarse, a veces, administrándola en dosis nocturnas. Tiene un perfil favorable para su indicación en pacientes ancianos, quienes parecen sentir menos el efecto sedativo.
El índice de toxicidad fatal es menor que el del trazodone. Según algunos autores, tendría efecto protector contra la ideación suicida (cuadro 20).
Este perfil benigno ha sido relativamente oscurecido por la aparición de informes de discrasias sanguíneas, incluyendo casos fatales, en países europeos. Se estima su incidencia en 1:5000. Aparece alrededor del mes de tratamiento y se recomienda el control de los recuentos leucocitarios y de los síntomas infecciosos. Estudios posteriores, corno un seguimiento de 26781 pacientes en Inglaterra, no mostraron evidencias que apoyen la afirmación anterior.
Otro efecto poco común, pero benigno, es la aparición de artralgias severas acompañadas por edema, que desaparecen al suspender la medicación.
Pese a algunas dudas iniciales, se dispone de muchos ensayos que apoyan una eficacia al menos comparable a la de los tricíclicos. Se recomienda una dosificación de entre 30 y 90 mg por día, comenzando por dosis bajas que se ajustan gradualmente para permitir la adaptación al efecto sedativo.