Sección I. PSICOFARMACOLOGíA GENERAL, Capítulo 7: Antimaníacos o anticiclantes

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7-1. Tratamiento del trastorno bipolar

El episodio maníaco o hipomaníaco (aunque sea leve) debe ser tratado siempre con fármacos antimaníacos. Efectuado el diagnóstico, omitir el tratamiento psicofarmacológico constituye un acto de negligencia profesional, debido al conocimiento científico comprobado de que la medicación adecuada disminuye la morbimortalidad de la enfermedad.

El trastorno bipolar es un trastorno complejo y heterogéneo: abarca tipos y subtipos y su curso tiene características variables. Su incidencia en la población general es de 0.4 a 1.6 %. La edad de aparición tiene un pico entre los 15 y 19 años (descripto por Kraepelin en 1921), aunque también puede comenzar en la infancia o en la pubertad. Más allá de los 40 años, se debe investigar de manera exhaustiva si no es secundario, debido a una enfermedad médica o al abuso de sustancias adictivas.

El riesgo genético asciende del 25 al 65 %, cuando en lugar de un progenitor, ambos presentan la enfermedad. Hasta el momento, son los cromosomas 18 y 21 los relacionados con este trastorno, pero se necesitan estudios que puedan determinar si hay otros cromosomas implicados.

El episodio maníaco se caracteriza por un estado de ánimo elevado, expansible o irritable, con síntomas como grandiosidad, disminución de la necesidad de dormir, verborragia, fuga de ideas, distraibilidad e hiperactividad. El deterioro es grave y puede haber síntomas psicóticos.

El episodio hipomaníaco se diferencia del maníaco en que los síntomas no son tan graves, no provoca un deterioro significativo y no hay productividad psicótica, por lo que no se llega a hospitalizar al paciente. En cualquiera de los dos se impone el tratamiento psicofarmacológico.

En el episodio mixto se cumplen, casi a diario, los criterios de depresión y manía, pudiendo ser simultáneos. Configura un cuadro clínico, a veces de difícil diagnóstico, que predice una evolución deteriorante del trastorno. Actualmente se distinguen los siguientes seis tipos de trastorno bipolar:

Tipo I. Episodio depresivo mayor, con manía (DSM-IV. trastorno bipolar l).
Tipo II. Episodio depresivo mayor, con hipomanía (DSM-IV trastorno bipolar 11).
Tipo III. Personalidad ciclotímica, con síntomas depresivos e hipomaníacos frecuentes (DSM-IV- trastorno ciclotímico).
Tipo IV. Episodio maníaco o hipomaníaco inducido por drogas o antidepresivos (DSM-IV- trastorno del estado de ánimo inducido por drogas).
Tipo V. Episodio depresivo mayor, con historia familiar de trastorno bipolar (DSM-IV trastorno depresivo mayor).
Tipo VI. Episodio maníaco sin depresión (DSM-IV trastorno bipolar 1, episodio maníaco único).

En relación al curso, hay que definir:

– Ciclos lentos: presencia de 1 a 3 ciclos anuales.
– Ciclos rápidos: presencia de 4 o más ciclos anuales.
– Curso continuo o circular: sin períodos de eutimia.
– Patrón estacional: se polariza en determinadas estaciones del año; suele desencadenarse la manía o hipomanía en primavera o verano y la depresión en otoño o invierno.

El hecho de que casi el 100 % de los pacientes bipolares tengan recurrencia de la enfermedad, sumado a que la enfermedad bipolar está asociada a un alto grado de morbimortalidad, cuando no hay un diagnóstico y tratamiento tempranos, hacen que las drogas antimaníacas sean indiscutibles. Las drogas estabilizadoras del ánimo o anticiclantes son aquellas que disminuyen la frecuencia y/o intensidad de los episodios maníacos, hipomaníacos, depresivos o mixtos en pacientes bipolares, y que no incrementan la frecuencia o severidad de alguno de los subtipos que pueden aparecer en el curso del trastorno. Ellas son: el carbonato de litio, cierto tipo de anticonvulsivantes y otros fármacos (bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la monoaminooxidasa-A, antagonistas de la aldosterona, hormonas tiroideas y electroconvulsivoterapia).

Carbonato de litio
Julio Moizeszowicz, Gabriel Handlarz, Guillermo Dorado

7-2. Historia

Su utilidad como antimaníaco no fue casual. Durante su reclusión, en la Segunda Guerra Mundial, Cade consideró que existía una relación entre las sales de uratos y las conductas maníacas que presentaban sus compañeros de prisión.

El litio, metal alcalino del grupo IA en la tabla de los elementos, no se encuentra libre en la naturaleza. Se atribuye su descubrimiento a Afwerdson en Suecia, en 1817. Durante todo el siglo XIX, el litio fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrítica.

A partir de 1900 se lo utilizó en la profilaxis de la depresión y como antiepiléptico o hipnótico.

El antecedente más nefasto de la historia del litio se remonta a los años 1940, cuando se lo indicaba como sustituto de la sal común en pacientes cardiópatas, con innumerables casos de intoxicaciones y muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos.

John Cade (1912-1980), un psiquiatra australiano prisionero de guerra durante la Segunda Guerra Mundial, observó la aparición de cambios conductuales y psicóticos en sus compañeros de reclusión. En 1949, se interesó en la posible etiología metabólica de las enfermedades mentales. Inyectó orina de pacientes psiquiátricos en cerdos de Guinea, con la esperanza de identificar el origen de estos trastornos. Creyendo que el ácido úrico era responsable de síntomas maníacos estudió las sales de litio, por ser éstas las más solubles de las sales del ácido úrico. Comprobó sus efectos letárgicos y tranquilizantes en los animales de experimentación utilizados.

Recién en 1954, Schou realizó el primer estudio doble ciego, utilizando litio en la manía aguda. Desde entonces, el interés por el litio ha aumentado de manera explosiva a partir de la década del 60.

En Estados Unidos, su uso fue permitido por la FDA sólo a partir de 1970 para el tratamiento de la manía aguda y en 1974, como profiláctico del trastorno bipolar.

7-3. Estructura química

Se desconoce su función fisiológica en el organismo, pero se lo halla en una concentración de 10 a 40 ugr/ 1.

El litio pertenece al grupo de metales alcalinos; es el más liviano de ellos.

Comparte el grupo con el Sodio, el Rubidio, el Potasio y el Cesio. Es abundante en algunas aguas minerales de manantiales alcalinos.

Su estructura electrónica y la alta densidad de carga positiva en su núcleo, hacen que sea una sustancia extremadamente activa.

Presenta un radio iónico similar al del calcio y el magnesio y su estructura atómica y molecular le permite un acceso directo a los canales de Na. Como metal, no se halla libre en la naturaleza, sino como compuesto de sales monovalentes. Es activo en forma de ion Li*, por lo que todas las sales tienen la misma acción farmacológica.

7-4. Farmacocinética

Es el único psicofármaco que se difunde libremente a través de la membrana citoplasmática, por mecanismos iónicos directos.

La única vía de utilización del litio es la oral. Su absorción se realiza de forma completa en la mucosa digestiva como iones libres, completándose al cabo de 8 horas. Su biodisponibilidad es de 100 %.

El pico de concentración plasmática se alcanza entre 1 y 4 horas, atribuyéndosele la aparición de ciertos efectos secundarios (náuseas, irritación gastrointestinal, tenesmo rectal, temblor). Los preparados de liberación lenta, disponibles en otros países, permiten retardar la absorción y disminuir la intensidad de estos efectos secundarios.

El litio se difunde de forma relativamente lenta a través de las membranas celulares. Los gradientes de concentración son mucho más pequeños que los correspondientes al sodio y al potasio. No se une a las proteínas plasmáticas. El pasaje de la barrera hematoencefálica es lento y por difusión pasiva. En el LCR, el litio tiene una concentración 40-50 % menor que la plasmática.

La vida media en el adulto es de 24 horas, y de 36 en el anciano, aproximadamente. El equilibrio en la distribución se alcanza entre 5 y 7 días, luego de instaurado el tratamiento de forma continuada.

La eliminación se realiza en dos fases: una inicial, cuya duración es entre 6 y 12 horas (30-60 %) y una lenta de 10-14 días.

En 1972, algunos investigadores comprobaron que en ciertos enfermos existía una relación entre el litio dosado en glóbulos rojos y el litio plasmático, oscilando entre 5 y 40 %. Los pacientes que presentaban recaídas de tipo, maníaco o depresivo tenían un cociente bajo de la relación litio en glóbulos rojos/litio plasmático. Se sugirió así que el eritrocito, a semejanza de la neurona, tenía en estos pacientes una alteración en la bomba de sodio.

Se pudo establecer una relación entre ciertos efectos colaterales, como por ejemplo la neurotoxicidad, y la presencia de niveles altos de litio en los glóbulos rojos. Aunque todavía no se ha determinado de forma concluyente la utilidad de este tipo de dosificación, hay un grupo de enfermos cuyo cociente litio en glóbulos rojos/litio plasmático aumenta luego de la mejoría clínica.

El litio pasa a la leche materna entre un 30 y 100 %.

Durante mucho tiempo se pensó que los cambios climáticos, la deshidratación y la pérdida de sodio incrementaban los valores séricos de litio.

Algunos pacientes que toman regularmente litio y practican deportes incrementan marcadamente la sudoración con disminución de sus litemias.

En una experiencia realizada en corredores a quienes se les administraron 900 mg de litio durante 4 días, se determinó la litemia -luego de correr 20 km- se encontró que había descendido, y que la eliminación de litio en el sudor era mayor que la de sodio.

En pacientes bipolares tratados con litio luego de haber corrido 5 millas, las litemias descendieron a 0,7 mEq/1, de valores previos de 1 mEq/l. Los niveles de litio en el sudor eran de 2,2 mEq/1.

Por lo tanto, en condiciones de intensa sudoración, la concentración sanguínea de litio tiende a declinar.

A diferencia de la mayoría de los psicofármacos, el litio no presenta metabolitos activos. La eliminación de una dosis oral es renal en el 95 %; el 5 % restante se elimina por saliva, heces y sudoración. Se ha intentado correlacionar los niveles de litio en saliva con su concentración plasmática, pero los resultados han sido controvertidos.

El 70-80 % del litio filtrado en el nivel glomerular se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal. El clearance de litio corresponde al 20 % del de la creatinina; en el adulto es de 15-30 ml/min.

Cuando se interrumpe un tratamiento, el litio se elimina de forma rápida; los niveles plasmáticos caen en las primeras 12-24 horas, manteniéndose este ritmo de eliminación por 5-6 días.

Un aumento en la carga de sodio incrementa la eliminación de litio. Es por esto que ante niveles tóxicos de litio, las primeras medidas terapéuticas consisten en administrar sal común o soluciones salinas por vía parenteral.

En síntesis, la farmacocinética del litio es variable, pero es estable en un mismo individuo. Se deben siempre tener en cuenta las modificaciones por cambios hidroeléctricos y las posibles interacciones con otros fármacos (diuréticos, tiazídicos, aminofilina, etc.).

7-5. Mecanismo de acción

El litio actuaría por dos mecanismos: por acciones iónicas directas y por efectos sobre diferentes vías de transducción y transcripción intracelular (proteína G, proteinoquinasa C y factores de transcripción).

Las acciones del litio pueden agruparse de la siguiente manera:

a) Efectos sobre el ritmo circadiano

Los distintos ritmos circadianos (ciclo sueño-vigilia, movimientos oculares rápidos del dormir, temperatura corporal, secreción de cortisol) se encuentran alterados en los trastornos afectivos. Por ejemplo, en los estados depresivos se adelantan, mientras que en la manía siguen un patrón anárquico. El litio lentifica el ciclo sueño-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en parte, responsable de su eficacia clínica, al menos en el tratamiento de ciertos trastornos afectivos.

b) Efectos sobre la neurotransmisión

– Acciones sobre el GABA.
El litio produce un incremento de la actividad GABA en el SNC
En pacientes bipolares -en fase depresiva-, se encuentran disminuidos los niveles del GABA, y en la fase maníaca se hallan normal o ligeramente incrementados.
Los niveles elevados de GABA se asociarían a los síntomas maníacos, por lo que el efecto antimaníaco del litio no estaría relacionado con el GABA.

– Acciones sobre la acetilcolina.
El litio incrementa el transporte de la colina en las terminales nerviosas, sobre todo en el nivel del hipocampo durante la fase de comienzo del tratamiento. Este efecto se revierte con la administración crónica de litio. Según algunos autores, existe un incremento en la concentración, en la síntesis y en el turn-over de la acetilcolina, tanto en la corteza como en el cerebro medio y el hipocampo.

– Acciones sobre las catecolaminas.
La mayoría de los estudios revelan ausencia de cambios en el nivel de la síntesis, pero coinciden en el aumento de la recaptación.
Se produce un incremento de la actividad presináptica (regulación ascendente) y una disminución de la actividad del receptor beta-postsináptico (regulación descendente), posiblemente por efecto de la adenilciclasa dependiente.
Sobre la dopamina, el litio incrementa el turn-over de la vía hipotálamo-tubero- infundibular. Además, bloquea la supersensibilidad del receptor dopaminérgico, producido por el haloperidol. Por disminuir la transmisión dopaminérgica pre y post-sináptica, se lo postula como antimaníaco.
Facilita la liberación de noradrenalina. Produce una subsensibilidad del receptor alfa-2 presináptico y disminuye la respuesta beta-adrenérgica mediada por el AMPc, alterando así la sensibilidad del receptor.

– Acciones sobre la serotonina
Inicialmente se produce un incremento de la captación del triptófano en la sinapsis. Luego, aumenta la síntesis de serotonina, fenómeno que se revierte con la administración crónica del litio. El metabolismo se encuentra incrementado, con disminución de los depósitos. Algunos autores sugieren que existe una relación entre el efecto antiagresivo del litio y los niveles incrementados de serotonina, evidenciada por un aumento del turn-over y de los niveles de 5-HIA.

c) Efectos neuroendocrinos

El litio disminuye los niveles de testosterona, con un aumento compensatorio de la hormona luteinizante. Este efecto se ha relacionado con la acción antiagresiva.

Actúa, además, en el nivel de las hormonas tiroideas, disminuyendo los niveles séricos y de la glándula pineal, produciendo una hiperplasia parenquimatosa con aumento de los niveles de melatonina, relacionada con los ritmos circadianos.

d) Efectos celulares y en el nivel de membrana

El litio puede reemplazar al sodio, el potasio, el calcio y el magnesio en el nivel intracelular, interfiere los procesos de transporte de membrana y bloquea las activaciones enzimáticas, de las cuales la más conocida es la inhibición selectiva de la adenilciclasa noradrenalina sensible, que puede ser antagonizada por el magnesio, y probablemente por el calcio, de forma competitiva. Ello inhibe la síntesis de AMP cíclico o segundo mensajero, alterando así la cadena de neurotransmisión.

El calcio es el principal catión involucrado en los fenómenos de transmisión de información intracelular. Es necesario para la activación de distintas enzimas, como la proteinquinasa C y las calmodulina-calcio-dependientes, que son mediadores de toda la información.

Para la movilización del calcio intracelular de los depósitos, es necesaria la activación del inositol trifosfato (ITP 3) y del diacil-glicerol (DAG). Estos se forman a partir de la hidrolización del fosfatidil-inositol-bifosfato, generado por un mecanismo proteína G dependiente, resultado de la unión del receptor con su ligando y consecuente activación de la fosfolipasa C.

El fosfatidil-inositol tiene como principal sustrato al inositol. Éste es un isómero de la glucosa que no atraviesa la barrera hematoencefálica; por lo tanto, su única fuente es la síntesis endógena a partir de la glucosa o por la hidrólisis de los fosfatidil-inositoles.

El litio inhibe las enzimas que hidrolizan los fosfatidil-inositoles y disminuye la formación de inositol libre, necesario para la continuación del ciclo. La inhibición realizada por el litio es de la hidrólisis del inositol- fosfato a inositol, produciendo a nivel cerebral una depleción de inositol con el compromiso para la síntesis de fosfolípidos, inositol trifosfato y diacilglicerol.

Esta acción del litio ha sido postulada como uno de los probables mecanismos de acción subyacentes a su efecto clínico (hipótesis de la depleción de inositol).

En un estudio se midió el nivel de inositol en distintas áreas del cerebro de ratas, luego de administrar litio en forma aguda y crónica. Se comprobó que la disminución del inositol en forma crónica es sólo evidente en el hipotálamo. Ello podría relacionarse con los efectos estresores sobre el eje HPA .

Los pacientes que presentan un episodio maníaco agudo muestran un aumento en la retención de sodio, tanto corporal total como a nivel intracelular y un incremento de las concentraciones de calcio libre intracelular.

Se ha propuesto que la actividad de la bomba de ATPasa, de sodio y potasio dependiente se encuentra alterada en los pacientes bipolares. Esto originó una atractiva hipótesis sobre la patogénesis de esta enfermedad, encontrándose una disminución generalizada de la actividad enzimática en este nivel.

La bomba de ATPasa es necesaria para poder restablecer el gradiente electroquímico, luego de cada despolarización y mantener la capacitancia, para la actividad eléctrica normal de los tejidos.

En la enfermedad bipolar, se produciría un aumento del sodio intracelular, como resultado de la menor actividad de la bomba, con una lentificación del egreso de calcio intracelular, a través de la bomba de Na-Ca, con un incremento de los niveles intracelulares de Ca.

Paralelamente, el aumento del Na intracelular activa el turnover del fosfatidil inositol (P1), proceso que requiere una mayor disponibilidad de Ca extracelular. Como consecuencia, los mecanismos en cascada de neurotransmisión intracelulares se amplifican y distorsionan.

El litio puede desplazar al Na intracelular por competencia iónica directa. Acelera el eflujo de calcio y lentifica el turnover de Pl.

La disminución del inositol libre lentifica la degradación de] diacilglicerol (DAG), incremento que contribuye a la corrección de la actividad de la bomba de Na y Ca y bloqueando la hiperfunción de la transducción celular (proteína G), las proteinoquinasas y a factores de transcripción celular.

Esta hipótesis justifica el uso de los bloqueadores cálcicos en la terapia de estos pacientes.

Existe en el plasma humano un inhibidor endógeno de la bomba de ATPasa (ouabin-like compound, OLC). Este compuesto endógeno, que se sintetiza en las suprarrenales, es inmunológicamente similar a la ouabaína, resultando una nueva y atractiva posibilidad de investigación en la patogénesis de la enfermedad bipolar (53).

7-6. Efectos adversos

Existe cierta renuencia, por parte de los profesionales y pacientes, a emplear el litio.

Ello se debe a la historia de toxicidad y teratogenicidad del ion, pero también al desconocimiento y a la forma de tratamiento de sus efectos adversos.

En general, estas acciones colaterales son manejables clínicamente siguiendo las conductas adecuadas

Los beneficios del litio, en ciertas afecciones, no han sido aún superados, por lo que este temor no debería impedir que los pacientes se beneficiaran con su empleo.

1) Renales

El litio se excreta en un 95 % por el riñón, según los cambios en el volumen del filtrado glomerular y del balance de sodio.

La mayoría de los pacientes que padecen de enfermedades tratables con litio son mayores de 40-45 años; en esa edad es común que la suficiencia renal y cardíaca esté disminuida.

Antes de iniciar un tratamiento con litio es conveniente obtener una detallada historia del paciente, evaluar la función renal y recomendar que se mantenga una adecuada ingesta de líquidos, particularmente si tiene poliuria.

El clearance de creatinina y la ausencia de albúmina en la orina indicarían la suficiencia de la filtración glomerular

Por otra parte, la presencia aumentada en la orina de beta-2-mícroglobulina, que normalmente es reabsorbida por el túbulo proximal, indicaría una lesión tubula.

El 70-80 % del litio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal; le sigue el sodio, por lo que los cambios en el balance de sodio afectan la reabsorción del litio.

Con un balance negativo de sodio comienza el aumento compensatorio de su reabsorción en el túbulo proximal, que se acompaña con un aumento de la reabsorción del litio, con los peligros de intoxicación que esto puede llegar a ocasionar.

Las lesiones renales se caracterizan por presentar atrofia glomerular y fibrosis intersticial, que retrogradan si se suspende el litio. Algunos investigadores sostienen que es preferible la administración de dosis únicas, pues son las elevadas concentraciones plasmáticas del litio con la deshidratación las que producen las alteraciones.

El tratamiento con litio está contraindicado en la insuficiencia renal aguda. Sin embargo, se puede usar en la insuficiencia renal crónica, si ésta no es muy severa. Hay informes de pacientes dializados con cuadros maníacos e hipomaníacos, que fueron tratados con éxito con una dosis de litio durante o después de la diálisis; incluso se ha utilizado el litio para la manía secundaria al tratamiento con precinisona-azatioprina, luego del trasplante renal.

Después de un año de tratamiento se establece una disminución del 10-20 % de la filtración glomerular.

En un alto porcentaje de los pacientes tratados con litio ocurren distintos grados de alteración de la excreción del volumen urinario.

La poliuria y la polidipsia son frecuentes, pero sólo llegan a una diabetes insípida nefrogéníca entre el 12 y 20 % de los casos, con volúmenes urinarios mayores que los tres litros diarios.

La poliuria puede ir acompañada por nicturia, pero rara vez por incontinencia. La polidipsia es secundaria a los cambios de fisiología renal y al aumento de renina.

El litio inhibe la acción de la hormona antidiurética por un mecanismo competitivo con el magnesio. El AMPc es inhibido por el sistema proteína-Gdependiente, que permite la acción de la hormona antidiurética.

Al no poder actuar la hormona antidiurética en su función sobre la permeabilidad al agua, a nivel de la membrana celular, aumenta el volumen, baja la osmolaridad y se produce la poliuria por las siguientes causas:

– por un mecanismo fisiológico, transitorio y dosis dependiente, relacionado con el poder de hidratación del litio (cuando se excreta por el riñón, arrastra moléculas de agua), y

– por la interferencia sobre la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica).

Debido a que la excreción urinaria de litio produce una pérdida importante de agua corporal, los fármacos que retienen litio producen una disminución de la poliuria.

Para controlar estos síntomas, se puede recurrir a las siguientes medidas:

1 . Reducir la dosis; litemias de 0,45-0,75 mEq/ 1 disminuyen la poliuria y suelen ser terapéuticas.

2. Administrar la droga en una sola toma diaria.

3. Agregar potasio a la dieta (bananas, leche o compuestos de potasio suplementario), 10-20 mEq/1 por día para reducir la poliuria.

4. Emplear amiloride (diurético inhibidor de la excreción de potasio) en dosis iniciales de 10 mg por día. Si se lo usa, las dosis de litio deben ser menores y serán necesarias litemias de control.
Si no se controlara la poliuria con 20 mg de amiloride, es conveniente el agregado de una tiazida.

5. Indometacina: la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGE2) disminuiría el flujo sanguíneo renal y la poliuria. No se recomienda su uso de manera continuada.

2) Cardiovasculares

El efecto más descrito es un cambio no significativo en la repolarización ventricular, que aparece en el electrocardiograma.

En alrededor del 15 % de los pacientes tratados y dependiendo de la dosis puede aparecer aplanamiento o inversión de la onda T, similares a los observados en la hipokalemia. Aparecen en las primeras semanas; permanecen constantes o bien desaparecen de forma espontánea.

Con litemias de niveles tóxicos, se ha observado descenso en el segmento S-T, prolongación del intervalo Q-T, ensanchamiento del complejo QRS, T picudas; estas alteraciones electrocardiográficas son similares a las que aparecen en la hiperkalemia.

Se han descrito arritmias de distinto tipo en pacientes con patología preexistente o con litemias tóxicas.
Sus efectos cardiovasculares se asocian a cambios en el potasio intracelular, con interacciones con el metabolismo del magnesio y del calcio.

Se han informado cambios reversibles en la función del nódulo sinusal, taquicardia sinusal, bradicardia, bloqueos aurículo-ventriculares, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular, etc.

En pacientes con patología cardiovascular hay que realizar monitoreos más frecuentes y recordar su mayor riesgo de intoxicación por trastornos hidroelectrolíticos, dietas con bajo contenido de sodio, diuréticos asociados, etcétera.

La contraindicación del tratamiento con litio varía según los autores, pero la enfermedad del nódulo sinusal sería una de ellas.

3) Tiroides

La incidencia de efectos en el nivel tiroideo -más común en la mujer- oscila entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo.

El mecanismo subyacente es la disminución de la liberación de hormona tiroidea, posiblemente por estabilización de microtúbulos, mecanismo AMPc-dependiente. Esto determina un aumento de la síntesis y liberación de la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), con incremento de la liberación de la tirotrófica (TSH).

En la mayoría de los pacientes tratados, los mecanismos compensatorios son adecuados; puede existir un ligero aumento del tamaño glandular. En algunos pacientes puede desarrollarse bocio.

En los casos de enfermedad previa (tiroiditis, bocio, etc.) o predisposición genética, la glándula puede no ser capaz de compensar la disminución de hormona circulante, desencadenándose, entonces, hipotiroidismo clínico.

El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides, la iodinización periférica de la triiodotironina (T3) y de la tirosina (T4), y los efectos de la hormona tirotrófica (TSH).

Produce la disminución de los niveles de T3, T4, PBI (protein bound iodine) y aumento de la TSH y de la respuesta de la TSH a la TRH.

Se cree que podría haber una relación entre anormalidades tiroideas y cielizadores rápidos.

Además de la evaluación, previa a la instauración del tratamiento con litio, que incluye determinación de niveles de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, se sugiere monitorear cada 6 a 12 meses los niveles de TSH.

4) Neurológicos

En el comienzo del tratamiento pueden aparecer trastornos leves como letargo, disforia y disminución de la espontaneidad.

Pero el efecto secundario característico de¡ litio es un temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. Disminuye con el pasar del tiempo. El temblor distal es más frecuente en pacientes con antecedentes de temblores esenciales o familiares.

En caso de que el temblor persista, se pueden implementar algunas de las siguientes medidas para atenuarlo:

– disminución de la dosis,
– exclusión de la cafeína de la dieta,
– indicar preparados de liberación lenta,
– uso de beta-bloqueantes (propranolol) en dosis de 40-160 mg/d administradas de forma fraccionada, ya que este tipo de temblor no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos.

Las estadísticas varían entre 30 y 40 % para las primeras semanas. Persiste en el 4 % de los pacientes luego de 2 años de tratamiento.

Es muy útil informar al enfermo acerca de esta dificultad antes que aparezca, y aclararle la posibilidad de que el temblor remita a fin de que no abandone la medicación ante las primeras molestias.

La debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita tratamiento; se han descrito síntomas miasteniformes y el litio puede potenciar la acción de los relajantes musculares.

En algunos estudios se hallaron ondas lentas y prolongación de los potenciales evocados en el ECG (18).
Los síntomas de neurotoxicidad no aparecen con litemias dentro del rango terapéutico; con 1,5 mEq/1 comienzan a aparecer algunos (desorientación, somnolencia, disartria) y con 2 mEq/1 o más el cuadro es grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y convulsiones).

La neurotoxicidad del litio asociado a neurolépticos fue descrita a partir de algunos casos informados en 1974. Es un síndrome caracterizado por delirio, disfunción cerebelosa, síntomas extrapiramidales y, en algunos casos, inestabilidad autonómica. La dosificación que se usó en esos pacientes (1500 mg de carbonato de litio y hasta 60 mg/día de haloperidol) no es la habitual en nuestro medio, ni siquiera en casos de crisis maníacas agudas. Se desconoce la causa de esta grave toxicidad, que determina destrucción neuronal y disquinesia tardía.

Más adelante se llegó a la conclusión de que los síntomas atribuidos a la combinación del litio con los neurolépticos correspondían a los picos de dosis altas de haloperidol solo o en combinación con anticolinérgicos, por lo que se sugiere que con los datos disponibles hasta el presente se puede utilizar la combinación de litio y neurolépticos de manera segura.

5) Aumento de peso

Es un índice de la mejoría clínica del enfermo. Sin embargo, el litio produce aumento del apetito y de la ingesta alimentaria -en especial hidrocarbonada- por causas que aún se desconocen. Esta acción podría deberse a un factor hipotalámico (como ocurre en el caso de la inhibición de la hormona antidiurética) y a una modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético.

6) Dermatológicos

Sobre la piel las lesiones son esporádicas y reversibles al suspender el litio. Las erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes pueden aparecer en pacientes predispuestos a reacciones dermatológicas.
Se han observado reactivaciones de procesos psoriásicos compensados o latentes. El riesgo es mayor en mujeres, y durante el primer año de tratamiento con litio.

En un estudio comparativo entre pacientes que eran tratados con litio por dos semanas, con otros que tomaban otros psicofármacos, el 34 % de los tratados con litio tenían manifestaciones cutáneas, contra el 14 % del grupo no tratado.

Algunas de las reacciones pueden atribuirse a los excipientes contenidos en las preparaciones con litio, y otras, a las alteraciones tiroideas.

El acné y la psoriasis podrían desencadenarse cuando el litio, al actuar sobre el número, la movilidad y la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, aumenta su circulación, su turn-over y su migración. El aumento de la cantidad de leucocitos depende de la acción del litio sobre las células madre (unidad de cofactor de fosfatasa). La acción directa e indirecta de los leucocitos en la epidermis aceleraría la proliferación celular.

Los desórdenes afectivos tienen efectos sobre el cabello, modificando los niveles de ciertas sustancias que lo conforman, como la iodina, el molibdeno, el selenio, el bario y el vanadio. Se ha encontrado que todos ellos están aumentados en pacientes maníaco-depresivos tratados o en remisión.

El litio se acumula en el cabello. Cerca del 42 % de pacientes tratados con litio observaron cambios en sus cabellos; las descripciones incluyen pérdida de cabello, cambio de textura, color, etcétera.

Si ello ocurriera se recomienda, luego de estudiar otras causas de pérdida de cabello, observar si hay remisión espontánea antes de reducirlo o suspenderlo.

7) Gastrointestinales

Los efectos adversos gastrointestinales pueden presentarse aún dentro de rangos terapéuticos, y no son necesariamente un signo de toxicidad.

Algunos pacientes experimentan en las primeras semanas de recibir tratamiento con litio síntomas digestivos: náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. Estos síntomas suelen disminuir con el curso del tratamiento o con medidas apropiadas: dosis más fraccionadas y/o menores, tomas nocturnas, utilización de preparados de liberación lenta, etc.

Estudios realizados en ratas mostraron un incremento de la captación de d-glucosa, aminoácidos, agua y varios electrolitos (Na, CI, K) en el intestino, en comparación con los grupos de control.

Las náuseas y los vómitos son más comunes en pacientes que toman preparados de absorción rápida; aparecen después de unas horas de la ingesta, y coinciden con el pico plasmático del litio. Disminuyen cuando baja el nivel sérico. En estos casos, es conveniente administrar preparados de liberación lenta.

Algunas investigaciones demostraron la acción del litio sobre las úlceras gástricas, donde podría tener un efecto beneficioso. Esta acción se debería a que el litio disminuiría la liberación de gastrina sérica en condiciones basales y luego de la estimulación alimentaria.

8) Metabolismo mineral

El litio puede reemplazar al sodio en algunos mecanismos de transporte activo, pero es extraído del interior de las células con menos eficacia que el sodio.

En el primer día, después de la administración de litio se produce eliminación aumentada de sodio en la diuresis. Del tercero al quinto día se retiene sodio, debido a la disminución de la excreción urinaria y al incremento de la aldosterona.

Si se aumenta la dosis de litio y se mantiene constante la ingesta de sodio, se puede ocasionar un aumento de la natruresis -con la consiguiente elevación del nivel sérico del litio-, debido a la disminución de la reabsorción del sodio en el túbulo proximal, en el contorneado distal y en los colectores. El litio impediría la acción de la aldosterona. El retorno a niveles normales del balance del sodio se debería a mecanismos compensatorios del sistema renina.

El litio inhibe la reabsorción del potasio en el túbulo proximal y la excreción máxima en el túbulo distal. La excreción urinaria es similar a la del sodio, pero de menor magnitud.

Entre los pacientes tratados con litio, se halló un aumento del potasio corporal en maníacos y un descenso en depresivos.

Los cambios en la onda T del electrocardiograma recuerdan los cambios por hipokalemia.

La administración del litio aumentaría los niveles séricos y la excreción de magnesio. Algunos autores le asignan un efecto antimaníaco, dado que actuaría como regulador de numerosas enzimas en el nivel intracelular.
El metabolismo del calcio está controlado por la paratohormona (PTH), que actúa en los niveles renal y óseo en conjunción con la vitamina D.

El aumento del calcio sérico se observa después del tratamiento con litio, por aumento de la reabsorción renal. El litio actuaría en el nivel de la glándula paratiroides, alterando su sensibilidad; se necesitan niveles más elevados de calcio para inhibir la producción de PTH. También se ha encontrado en algunos estudios aumento en los niveles de calcitonina.

Es importante destacar que, si bien los cambios en la función de la paratiroides y del calcio son comunes, las manifestaciones clínicas no lo son.

Un hiperparatiroidismo clínico ocurre con muy poca frecuencia y tiene relación con patologías preexistentes.
No se han descrito enfermedades óseas ni aumento de fracturas por uso del litio.

9) En el embarazo y el recién nacido
(ver cap. 17)

Las pacientes bipolares plantean una delicada situación de manejo médico frente a la posibilidad, buscada o accidental, de un embarazo. Esta situación plantea riesgos para la madre y el feto: para la primera, el mayor riesgo de descompensaciones de su patología. Para el feto, la toxicidad, sobre todo, durante el primer trimestre de gestación y en el período neonatal. Por tal motivo, se recomienda realizar el test de embarazo a toda mujer en edad fértil, previo a la instauración de un tratamiento con litio.

Debe tenerse en cuenta que durante el embarazo se modifica la fisiología renal, con un incremento de la filtración glomerular. Esto determina que las dosis de litio a utilizar deben ser mayores para mantener litemias útiles.

La acción teratogénica del litio durante el primer trimestre de embarazo ha sido bien establecida, por lo que es necesario advertir de este tipo de riesgo a las mujeres en edad fértil, que reciben este tratamiento.

Se observó una incidencia inusual de enfermedad de Ebstein (alteración congénita de la válvula tricúspide con insuficiencia tricuspídea, ductus arterioso persistente, hipoplasia del ventrículo derecho, estenosis o atresia pulmonar, prolapso de válvula mitral y síndrome de Wolf Parkinson White). La enfermedad se puede diagnosticar con un ecocardiograma que se realiza en la semana 23 a de gestación.

Los estudios actuales contradicen los iniciales, mostrando un aumento mucho menor en estas malformaciones.

Actualmente se considera que el riesgo de la enfermedad de Ebstein, en pacientes que reciben litio durante el primer trimestre de embarazo, es 10 a 20 veces mayor que en la población general, siendo de 1/20.000 en la población general y de l/l.000-2.000, en pacientes que están expuestos a litio durante el primer trimestre.

Se demostró que se pueden prevenir las recaídas maternas, utilizando estabilizadores del ánimo.

Las posibilidades de recaídas en puerperio, en pacientes con enfermedad bipolar varían en un rango de 20 a 50 % (ver criterios para el uso del litio en cap. 17).

Se estima que el riesgo de recaída en el posparto es del 50 % en un grupo de mujeres con diagnóstico previo de enfermedad maníaco-depresiva.

El período de posparto ha sido descrito como tiempo de riesgo para desarrollar trastornos afectivos. La combinación de factores psicosociales, cambios hormonales y una historia de trastornos psiquiátricos puede resultar en una enfermedad puerperal. Teniendo la evidencia de que el riesgo de ocasionar malformaciones, congénitas por exposición al litio no es tan elevada, como se pensaba y el riesgo de inestabilidad afectiva por la discontinuación del litio, muchos pacientes eligen continuar tomando litio durante el embarazo y el parto. El beneficio de las mujeres, que no sufrieron racaídas del trastorno biPolar, tratadas con litio durante el puerperio vs. las que no lo tomaron fue evidente (7,1 % vs- 61,5 %).

Es recomendable suspender el tratamiento con litio 48-72 horas antes de la inducción del parto para evitar la toxicidad neonatal; inmediatamente después, deberá reinstaurarse el tratamiento, estando contraindicada la lactancia.

La toxicidad neonatal del litio se manifiesta por puntajes de APGAR bajos con hipotonía, cianosis y bradicardia. También han sido publicados casos de anormalidades cardíacas, renales y endocrinas.

7-7. Formas de tratamiento

Se debe chequear la función tiroidea, la renal y el ECG antes de iniciar el tratamiento con litio. Se debe agregar, en las mujeres en la edad fértil, un test de embarazo.

Como debiera realizarse actualmente antes de cualquier prescripción psicofarmacológica, sugerimos implementar protocolos de consentimiento informado, tanto para los pacientes como sus familiares, previamente a la prescripción del litio.

Antes de administrar litio, es necesaria una completa evaluación clínica del paciente, incluyendo hemograma y el estudio de las funciones renal, tiroidea y cardíaca.

En el hemograma se prestará atención a los valores basales de glóbulos blancos, ya que es frecuente la aparición de leucocitosis con la administración crónica del litio.

Para la evaluación de la función renal, deberá descartarse patología clínica preexistente que pueda afectar la normal eliminación del litio; para ello se solicitará el análisis de orina completo (para descartar infecciones, presencia de cilindros hialinos indicadores de lesión tubular, etc.), uremia y clearance de creatinina (capacidad de filtración glomerular).

La función tiroidea deberá ser evaluada para descartar patología previa, ya que el litio puede producir bocio eutiroideo o hipotiroidismo clínico. Se necesitan valores basales de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos anti-tiroideos.

La función cardíaca se evaluará mediante un ECG para descartar trastornos de la conducción.

Debe informarse al paciente acerca de los efectos de la dieta sobre la concentración plasmática del litio. El conocimiento de los hábitos alimentarios del enfermo es importante para evaluar su ingesta de sodio,

Por ejemplo, un régimen alimentario estándar aporta entre 4 y 6 gramos diarios de sodio. En los regímenes pobres en sodio, este aporte puede ser inferior a 1 gramo diario. Así, por ejemplo, un pocillo de café con crema contiene 13 mg de sodio; la Coca-Cola 70 mg/litro y la Pepsi-Cola 9 10 mg/litro. Es particularmente útil tener en cuenta estos datos en aquellos pacientes con hipertensión arterial, con dietas hiposódicas y/o tratamientos medicamentosos.

7-8. Tratamiento del episodio agudo

En el episodio agudo, el litio sigue siendo el fármaco de primera elección; aunque sea necesaria la ayuda de antipsicóticos en esta primera etapa.

La imposibilidad de realizar una psicoterapia directa (irritabilidad, verborrea, fuga de ideas, agresividad, insomnio) y la necesidad de actuar antes de los siete días, hacen perentoria la administración de litio con antipsicóticos por vía oral o parenteral.

Desde el comienzo del tratamiento hasta la aparición de los efectos clínicos transcurre un período de latencia variable, observándose de un 70 a 80 % de eficacia entre 10 y 14 días.

Empíricamente, puede comenzarse con 600 mg/día en dos tomas y realizar una litemia a los 5 o 7 días, momento en que se alcanza el equilibrio en la distribución. Una vez hecha la corrección de la dosis, deberán monitorearse las litemias semanalmente durante el primer mes, quincenalmente durante el segundo y tercer mes, mensualmente del cuatro al sexto mes y trimestralmente mientras se mantenga el tratamiento.

Debe procurarse alcanzar valores de litemia entre 0,8 y 1 mEq/ 1. Para realizar las litemias, es conveniente que la extracción sanguínea se realice 12 horas después de la última toma del medicamento, momento en el cual se expresarán los valores más bajos.

Clínicamente, puede predecirse una buena respuesta al tratamiento con litio cuando existen antecedentes heredofamiliares de trastornos afectivos, menos de 4 episodios por año con edades entre 20 y 40 años,

7-9. Tratamiento le mantenimiento o sostén

El objetivo de esta etapa de tratamiento es suprimir o disminuir la frecuencia de los episodios agudos (maníacos o depresivos), su severidad y su duración.

Una vez que la fase aguda ha remitido, se realizará un tratamiento de mantenimiento (ausencia de sintomatología) con litemias entre 0,6 y 1 mEq/1 durante 1-5 años: durante 5 años en patología unipolar, durante 4 años en patología bipolar y durante 3 años en afecciones esquizoafectivas.

Al comienzo del tratamiento, pueden presentarse algunas de las siguientes alternativas:

a) El paciente tiene niveles plasmáticos útiles de litio y retorna a su forma de vida habitual, previa al episodio agudo. En este momento, debe considerarse la conveniencia de comenzar el tratamiento profiláctico.

b) Aparecen francos síntomas de recaída de tipo maníaco o hipomaníaco. Se evaluará la necesidad de aumentar la medicación o combinar el litio con neurolépticos.

c) Se asiste a una gradual inversión de fase, con síntomas claramente depresivos. En este momento, se decidirá el pasaje al tratamiento profiláctico en combinación con antidepresivos y/o carbamazepina.

7-10. Tratamiento profiláctico

La discontinuación del fitio antes de tiempo puede incrementar la mortalidad de los pacientes con trastornos afectivos, en especial los riesgos suicidas.

Es aconsejable mantener litemias bajas, pero clínicamente eficaces (0.5-0.8 mEq/1). Algunos autores postulan que incluso litemias más bajas pueden resultar efectivas clínicamente, ya que en muchos casos habrá que evaluar si el tratamiento será de por vida.

Dadas las características de la enfermedad bipolar, es necesario el abordaje integral de estos pacientes. Es muy frecuente que quienes han experimentado episodios maníacos o hipomaníacos busquen activamente retornar a lo que consideran un estado placentero -frente a los períodos anhedónicos por los cuales transcurre la etapa depresiva de la enfermedad-, obviando, o incluso abandonando, la medicación.

Una adecuada psicohigiene que contemple el conocimiento integral de la enfermedad, su curso, las posibles consecuencias (fundamentalmente, desastres financieros), tanto para sí como para terceras personas, puede ayudar a mejorar el pronóstico de los enfermos.

Con el tratamiento psicológico individual se procurará que el paciente aprenda a reconocer situaciones de sobreexigencia o estresantes que puedan «gatillar» la descompensación; se ha de fomentar el cumplimiento riguroso de las indicaciones médicas, independientemente de la mejoría sintomática.

El abordaje individual y familiar y los grupos de autoayuda facilitan la toma de conciencia y le otorgan un grupo de pertenencia, que le permite sobrellevar con más entereza la enfermedad.

Los estudios demuestran una mayor efectividad del litio, en comparación con otros anticiclantes y los antidepresivos tricíclicos, en la prevención del riesgo suicida.

En un estudio realizado en pacientes bipolares, para comparar las litemias con las recaídas, se comprobó que las mismas se asociaron a los efectos negativos en el rendimiento psicosocial, independientemente del rango terapéutico del litio (0.8-1 mEq/1 vs. 0.4-0.6 mEq/1).

El estudio de la perfusión cerebral, con tomografía por emisión de fotones (SPECT), en pacientes bipolares tratados con litio reveló (55):

1 . Una perfusión normal en los períodos intercrisis.

2. Una hipoperfusión, durante el episodio depresivo, en la corteza frontal inferior y los núcleos de la base.

3. Una hiperperfusión, cuando se suspende el litio, en la corteza temporal inferior y media izquierda (área de Brodman 21-37) y una disminución de la perfusión en el cíngulo anterior izquierdo (área de Brodman 24-32), en el caudado derecho y en el cíngulo posterior izquierdo.

4. Un aumento relativo de la perfusión posterior, con una disminución relativa de la frontal, en los pacientes sin litio, a largo plazo.

Se podría afirmar que un patrón de actividad cerebral, con predisposición a la manía, se caracterizaría por un giro, en el gradiente de actividad cerebral anterior hacia localizaciones posteriores, con un incremento máximo de perfusión en la corteza temporal izquierda y una disminución en la corteza del cíngulo anterior.

7-11. Indicaciones

Las indicaciones del litio se ampliaron al conocerse con mayor precisión sus mecanismos de acción moleculares. Se lo utiliza en los 6 tipos de alteraciones afectivas y en otros trastornos de la impulsividad (agresividad, alcoholismo, etc.)

1) Trastorno bipolar mixto, maníaco o depresivo

El litio posee un efecto antimaníaco muy efectivo y específico, con el único inconveniente de presentar un período de latencia de 5 a 14 días desde el comienzo de su acción. Por lo tanto, ante un episodio maníaco severo o ante cuadros de agitación grave es conveniente combinarlo con antipsicóticos.
También han demostrado su eficacia diferentes anticonvulsivantes en el control de la manía aguda.
Un episodio depresivo, en un paciente con antecedentes de manía (hipomanía), prioriza el tratamiento con litio solo o asociado a antidepresivos.

2) Profilaxis del trastorno afectivo mayor

La eficacia del litio en la prevención de los episodios afectivos oscila entre 60 y 80 %. El término profilaxis implica tanto la reducción de la frecuencia a lo largo del tiempo como de la gravedad de la sintomatología durante la crisis.

Un 20 a 30 % de los pacientes no responden al litio, sea como consecuencia de la aparición de efectos secundarios o bien por pertenecer al grupo de los cicladores rápidos. Se llaman así a aquellos pacientes que presentan un mínimo de 4 episodios al año de enfermedad. Se debe tener en cuenta que los ciclos pueden estar asociados a:

– inducciones medicamentosas (fundamentalmente a la utilización de antidepresivos tricíclicos);
– desórdenes endocrinos (hipotiroidismo clínico o subclínico), y
– enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, trastornos del lóbulo temporal).

En este tipo de pacientes es conveniente la asociación de litio y anticonvulsivantes (carbamazepina, clonazepam, valproatos), clorgilina o levotiroxina (aun en enfermos eutiroideos).

3) Depresión resistente

En depresiones resistentes, la adición de litio a los antidepresivos potencia sus efectos (ver cap. 6, 6-24). En particular, la asociación a inhibidores de la recaptación de 5-HT.

4) Trastorno esquizoafectivo

Cuanto mayor es el componente afectivo, mayor es la posibilidad de obtener buenos resultados con la combinación de antipsicóticos y/o antidepresivos.

5) Trastornos fronterizos

La asociación más frecuente a la personalidad de tipo borderline es el trastorno afectivo, en especial, la distimia, la ciclotimia y la bipolaridad de tipo H; de allí surge la utilidad del litio en esta patología (ver cap. 11).

6) Agresividad e impulsividad

La eficacia del litio para controlar estados de agresividad y de hipersexualidad, asociados al estado maníaco, fue informada en los primeros estudios realizados por Cade en 1949.

En los últimos años, se publicaron numerosos trabajos sobre su utilidad en la agresividad infantil, adolescente y adulta con retraso mental, epilepsia, psicosis crónicas, lesiones cerebrales orgánicas, y en delincuentes.

El efecto antiagresivo estaría relacionado con la acción del litio en la vía serotoninérgica.

En los animales estudiados, la disminución de la serotonina en el tronco cerebral -ya sea por inhibición de la síntesis, lesión de las neuronas centrales o regímenes pobres en triptófano- se acompaña por un aumento de la agresividad. Por el contrario, el aumento de los niveles de serotonina disminuye los comportamientos agresivos espontáneos o inducidos.

Los estudios en humanos han sido realizados con poblaciones claramente diferenciadas, con parámetros y criterios de evaluación (la agresividad) disímiles -muchas veces acompañados por otras medicaciones-, por lo que los resultados no son siempre claros ni inequívocos.

Los tratamientos efectuados en prisioneros violentos (sin enfermedad maníaco-depresiva ni retraso mental) demostraron la eficacia del litio para reducir el número de incidentes en prisión que requerían acciones disciplinarias. Las litemias fueron de 0,6-0,9 mEq/1 durante tres meses.

En varios estudios realizados en pacientes con retraso mental, con episodios auto o heteroagresivos, el litio fue efectivo cuando fracasaron las benzodiazepinas o los neurolépticos. La acción antiagresiva era específica, ya que no modificaba la hiperactividad, los niveles cognitivos ni los movimientos estereotipados. Las litemias fueron de 0,64,5 mEq/ 1.

7) Alcoholismo

Distintos estudios demuestran disminución de los efectos causados por la intoxicación alcohólica (confusión, deseos de continuar bebiendo, trastornos perceptuales y cognitivos, signos de abstinencia)

Su efecto se atribuye a su acción sobre el sistema de transmisión serotoninérgico (48).

Aún se necesitan mayores elementos para avalar su utilidad en el tratamiento del alcoholismo, aunque es de utilidad cuando existen desórdenes afectivos acompañantes (ver cap. 13)

8) Síndrome de tensión premenstrual

El litio es de mayor utilidad cuando hay un aumento de peso premenstrual y síntomas afectivos concomitantes

9) Granulocitopenias

Dado su efecto estimulante sobre los glóbulos blancos, se lo ha usado en el tratamiento de diferentes tipos de granulocitopenias (idiopática, inducida por fármacos, síndrome de Felty, asociada a poliartritis y esplenomegalia).

7-12. Interacciones

Se recomienda evitar la polifarmacia, ya que los niveles plasmáticos de litio son muy sensibles a diversos fármacos (en especial a las drogas que influyen sobre el sodio).

Se deberá vigilar a los pacientes que reciban medicación cardiovascular y a los ancianos con tratamientos neurolépticos.

Cuadro 6. Interacciones medicamentosas del litio
psicofarmacología
psicofarmacología
psicofarmacología
psicofarmacología
psicofarmacología

* Anticonvulsionantes y otros anticiclantes
(Julio Moizeszowicz, Myriam Monczor)

7-13. Historia

El descubrimiento clínico en que la carbamazepina podía atenuar la fase maníaca, en forma similar al litio, inauguró el uso de los anticonvulsionantes en psiquiatría,.

Fue el deprimido magnate norteamericano Jaques Dreyfus, el primero en utilizar un anticonvulsionante, la difenilhidantoína, como antidepresivo, con un éxito tan rotundo que las versiones afirmaron que invirtió más de quince millones de dólares durante el resto de su vida para probar la utilidad de esta indicación

Con la buena respuesta obtenida con la carbamazepina en los trastornos maníacos en Okuma en Japón, en 1973, se empezó a pensar en los anticonvulsionantes como un tratamiento al litio de la enfermedad bipolar.

Los anticonvulsionantes más usados en los trastornos bipolares son, por orden de frecuencia:

1) Carbamazepina.

2) Clonazepam

3) Acido valproico, valproatos

4) Oxcarbazepina

5) Lamotrigina

6) Gabapentin

7) Difenilhidantoína

7-14. 1) Carbamazepina

La carbamazepina fue considerada la alternativa preferencia¡ del tratamiento anticíclico cuando existía intolerancia del paciente al litio por sus efectos secundarios, o una patología de base que imposibilitaba su uso.

Actualmente, sabemos que los predictores de una buena respuesta al litio son diferentes de los de la carbamazepina. De allí también la posibilidad de su elección teniendo en cuenta que en los pacientes con trastornos bipolares el carbonato de litio solo no es efectivo en el 20 al 40 %, de manera parcial en el 20 % y sólo en el 10 % de los cicladores rápidos.

La eficacia antimaníaca de la carbamazepina se ha demostrado en monoterapia y en combinación con litio o antipsicóticos. En monoterapia se comprobó un 70 % de efectividad, aunque estos estudios tienen limitaciones ya que se hicieron con pacientes resistentes o intolerantes al litio.

El hecho de que un 60 % de los pacientes resistentes al litio respondan bien a la carbamazepina da cuenta de los diferentes predictores de respuesta positiva. En el trastorno bipolar se encontró un 34 % de respuesta, lo que demuestra que al igual que el litio y el ácido valproico, tiene mayor eficacia en manía que en depresión. Pareciera que haya que definir un subgrupo de pacientes con depresión bipolar que responderían bien a la carbamazepina. Como tratamiento profiláctico de mantenimiento su efectividad es similar a la del litio.

Entre los predictores más importantes favorables de la carbamazepina son la existencia de disforia, los episodios de ciclización rápida (4 o más por año) y la no existencia de antecedentes familiares de bipolaridad en la primera generación.

Cuadro 1. Predictores de respuesta favorable a la carbamazepina.
psicofarmacología
Estructura química y farmacocinética

La carbamazepina tiene una estructura química intermedia entre la imipramina y la promazina: es un tricíclico (dibenzoazepina) con un nitrógeno en el anillo de siete átomos. Su parentesco estructural con la imipramina explicaría un cierto efecto antidepresivo, que a veces se observa en los pacientes tratados con esta droga.

Se absorbe por vía oral, se metaboliza en hígado produciendo inducción enzimática hepática disminuyendo la concentración de otras drogas metabolizadas por el citocromo P450, especialmente la enzima CYP 3A4. Ello hace que su propia vida media -de 40 horas -, pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. Quizás, la mejor manera de controlar su dosificación sea logrando una concentración plasmática de 6-12 ug/ml (30).

La eficacia de los tratamientos profilácticos prolongados -que han abarcado hasta estudios de siete años de duración- muestra disminución de las recaídas maníaco-depresivas en más de la mitad de los casos. Los efectos adversos de la carbamazepina son menos molestos que los del litio, aunque presenta riesgos de exantemas, agranulocitosis y anemia aplástica.

Lógicamente, la gravedad de los enfermos, la elección de la carbamazepina luego del litio y la evolución normal de la enfermedad hacen difícil evaluar los resultados.

Mecanismo de acción

La efectividad de su acción anticonvulsivante más importante es su acción sobre el «efecto kindling» (de actividad propagada) de la amígdala.

El bloqueo de los canales de sodio y la reducción de la liberación de glutamato producirían la estabilización de la membrana neuronal, responsable de su acción antiepiléptica.

La explicación de los mecanismos de acción Por el aumento del GABA, por la disminución de la somatostatina como efecto anticonvulsivante, por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir, al igual que el electroshock, las descargas epilépticas provocadas por estimulación eléctrica en el sistema límbico de animales de laboratorio, es aún insuficiente. Los mecanismos de tipo CABA-agonista no serían responsables de los efectos anticonvulsivos ni antidepresivos.

Su efecto en la manía estaría mediado a través de la disminución de AMPc, que está aumentado en este trastorno. Además, en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la carbamazepina inhibe la inducción del CFOS por la forskolina, que también está aumentada en la manía. La acción antimaníaca se desarrollaría fundamentalmente en el sistema límbico al reducir el turn-over de noradrenalina y dopamina.

La indicación sobre la superioridad de la carbamazepina en las crisis maníacas agudas sigue todavía en discusión.

La prueba de estimulación por el metilfenidato que separa a los enfermos depresivos con respuesta positiva -pasibles de un tratamiento efectivo con antidepresivos desinhibitorios, como la desimipramina- de aquellos otros con respuesta negativa -pasibles de un tratamiento exitoso con antidepresivos sedativos, como la amitriptilina- fue utilizada en pacientes eutímicos con antecedentes maníaco-depresivos. La carbamazepina o el placebo, administrados antes de la infusión de 30 mg de metilfenidato, no pudieron inhibir la respuesta positiva (desinhibición, aumento de excitación psicomotriz)

Indicaciones de la carbamazepina

En la actualidad se ha restringido su uso a:

1) Profilaxis de la enfermedad maníaco-depresiva.
2) Tratamiento asociado a litio, antidepresivos y/o neurolépticos en pacientes resistentes o con recidivas circulares.
3) Crisis maníaca aguda.
4) Neuralgia del trigémino y dolores paroxísticos.
5) Deshabituación alcohólica.
6) Deshabituación a sustancias adictivas.
7) Antiagresivo.

La mayor proporción de éxitos (70 y 72 %) se obtienen en el período agudo y en la profilaxis del trastorno maníaco. En el primer caso, la comparación se realizó con neurolépticos, litio y placebo; en el segundo, los porcentajes de eficacia se obtienen, con diferentes períodos de evolución, utilizando la carbamazepina sola o en combinación con el litio.

En la forma unipolar depresiva, los éxitos fueron sólo del 31 %, y del 53 % en combinación con litio

En cambio, otros investigadores señalan que:

1) La efectividad de la carbamazepina es similar a la del litio.
2) Es necesario el uso de antipsicóticos en el grupo tratado con carbamazepina.
3) La carbamazepina es más efectiva como profiláctica.

Dosis

La dosis diaria es de 400 a 1600 mg. Se debe comenzar gradualmente hasta llegar a un nivel plasmático de 6-12 ug/ml. El dosaje del nivel plasmático puede ser útil en ciertas situaciones como por ejemplo de falta de respuesta o polimedicación; la regulación de la dosis debe hacerse de acuerdo a los cambios sintomáticos y a la aparición o no de efectos adversos.

Durante los primeros 3 meses de tratamiento se debe controlar el hemograma, el hepatograma y el ionograma quincenalmente (por el riesgo de la secreción inadecuada de hormona antidiurética); hasta los 6 meses mensualmente y cada 6-12 meses, si se la administra de forma crónica. El efecto clínico comienza en 1 a 3 semanas.

Efectos adversos

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso, como mareos, ataxia y diploplía, dependen de las dosis iniciales, por lo que se recomienda comenzar por 200 a 400 mg/día.

Los efectos más precoces son la somnolencia, a las 24-48 horas, en tanto que la acción antimaníaca no aparece antes de la primera a tercera semana.

Pueden aparecer efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos, aumento de enzimas hepáticas dosis dependiente), hipersensibilidad dermatológica (rash cutáneo), agranulocitosis (menos de 3000 glóbulos blancos/mm3) y trombocitopenia. Es conveniente diferenciar la disminución de los glóbulos blancos de forma benigna, de la reacción indiosincrásica de agranulocitosis o anemia aplástica (que es rara, su incidencia es de 2/575.000). El litio puede revertir este efecto, ya que es estimulante medular.

Los efectos idiosincrásicos son -además de los hematológicos-, la hepatotoxicidad y el síndrome de Stevens-Johnsons.

Son infrecuentes las polineuropatías y los movimientos involuntarios.

Otros efectos secundarios son el hipotiroidismo, arritmias cardíacas e hiponatremia, que se presentan generalmente en gerontes. Puede producir trastornos cognitivos.

Tiene efecto teratogénico: produce espina bífida en el 1 % de los niños expuestos intraútero en el primer trimestre del embarazo, malformaciones craneofaciales e hipoplasia de las uñas. La administración de folato disminuiría los riesgos de malformaciones del tubo neural.

Las contraindicaciones al uso de carbamazepina son las arritmias cardíacas, la insuficiencia hepática y las discrasias sanguíneas.

Interacciones

La carbamazepina induce el aumento microsómico hepático con la aceleración de los procesos metabólicos de difenilhidantoínas, cumarínicos y ciertos antibióticos. A su vez, la eritromicina, el propoxifeno, la isoniazida, la eritromicina, la oleoandomicina, el ácido valproico y los bloqueantes cálcicos (usados como antimaníacos), como el verapamil y el diltiazem, pueden disminuir la depuración de la carbamazepina por la inhibición de las enzimas hepáticas, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática y el peligro de toxicidad.

Los efectos neurotóxicos pueden incrementarse cuando se asocia desimipramina, litio, metoclopramida y neurolépticos.

A su vez, la carbamazepina puede disminuir los niveles de haloperidol, anticonceptivos, difenilhidantoína, cumarínicos y antibióticos.

7-15. Asociación con otros anticíclicos

Carbamazepina + litio

La asociación es útil cuando hay respuesta parcial en monoterapia, cuando hay intolerancia a los efectos adversos y no se puede negar a la dosis efectiva y en cuadros resistentes como suelen ser los episodios mixtos y los ciclos rápidos.

En los casos en que se use la combinación carbamazepina-litio, hay que tener en cuenta la neurotoxicidad: ataxia, visión borrosa y vértigo, que pueden aparecer, en especial, en aquellos pacientes con trastornos neurológicos previos. La concentración plasmática de litio será la habitual, y la de carbamazepina es conveniente que se mantenga en los rangos entre 4,6 y 8,8 ug/ m1, ya que hay estudios que demostraron que dentro de estos límites existe un menor riesgo de síntomas neurotóxicos.

La administración conjunta con litio puede evitar la leucopenia, que raramente produce la carbamazepina.

La asociación carbamazepina-litio estaría indicada:

1) Cuando existen respuestas deficientes a cualquiera de los dos por separado.
2) Cuando aparece intolerancia a la dosis efectiva.
3)  Cuando falta compliance (es decir, la obediencia del paciente a las indicaciones médicas).
4)  Cuando los enfermos son ciclizadores rápidos (más de 2 a 4/año).
5) Cuando se conoce el beneficio de la combinación.

Carbamazepina + valproato
(ver valproato + carbamazepina, cuadro 6)

Carbamazepina + bloqueantes cálcicos

Los bloqueantes cálcicos aumentan los niveles plasmáticos de carbamazepina, con el riesgo de toxicidad. Se deben monitorear los niveles plasmáticos.

Carbamazepina + lamotrigina

Los estudios actuales son contradictorios.

Carbamazepina + gabapentin:

Pareciera ser una combinación interesante para el tratamiento de pacientes resistentes.

7-16.2) Clonazepam

Ha demostrado ser útil en la manía aguda, en pacientes bipolares con comorbilidad con trastornos por ansiedad/pánico y en asociación con otros estabilizantes del ánimo en pacientes con respuesta parcial.

El clonazepam, descubierto en 1969, siete años después que la carbamazepina y el valproato, estuvo durante muchos años relegado a indicaciones neurológicas (epilepsia mioclónica, espasmos infantiles, enfermedad de Gilles de la Tourette, síndrome de piernas inquietas, espasmos faciales).

Se considera de primera línea, al igual que el lorazepam, en cuadros de excitación maníaca, ya que reduce la logorrea y la excitación psicomotriz rápidamente en el momento agudo. Su eficacia profiláctica es controvertida.

Su poderoso efecto sedativo amplió su uso a cuadros de excitación psicomotriz, en especial en los gerontes, al no producir fenómenos extrapiramidales, como los neurolépticos. Por su acción antinoradrenérgica, se lo indica en la deshabituación de sustancias adictivas, aun cuando éstas fueran benzodiazepinas de grupos análogos.

Ultimamente demostró poseer acciones antipánico y antimaníaca.

Por su efecto sedante es de utilidad en pacientes que presentan, en la fase aguda maníaca, síntomas de agitación, verborragia y excitación psicomotriz, comprobándose éxitos que oscilan entre el 44 y 66 %.

La eficacia del clonazepam -como profiláctico o estabilizador para la manía- está dividida según los autores. En cambio, existe acuerdo en su utilidad en la manía aguda, y como profiláctico de las crisis de pánico con mejores resultados que el alprazolam, ya que no produce tolerancia ni su suspensión induce ansiedad de tipo rebote.

Cuadro 4. Uso combinado de litio y/o anticonvulsivantes con tranquilizantes en el episodio maníaco
psicofarmacología
Además de sus indicaciones como profiláctico o estabilizador para la mama aguda, su uso se extendió a:

1) La excitación psicomotriz, principalmente en la adolescencia.
2) En casos de agitación psicótica (retardo mental).
3) Para lograr efectos sedativos en el síndrome cerebral orgánico de los gerontes.

Entre los mecanismos de acción que se postulan se señala que potencia la transmisión gabaérgica, incrementa la concentración de serotonina en el nivel sináptico y actúa periféricamente, de forma similar a la glicina. Se ha podido comprobar el aumento del 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo, correlacionándose este hallazgo con lo demostrado experimentalmente en el córtex frontal de las ratas, donde apareció un aumento de los receptores serotoninérgicos de tipo 1 y 2. De forma similar a la carbamazepina, inhibe el efecto kindling.

Dado su lento tiempo de eliminación (vida media de casi 80 horas), puede administrárselo en 1 a 2 tomas diarias con dosis que oscilan de 1 a 8 mg/día. En el momento agudo se debe comenzar con 0,5-2 mg y repetir cada 2 a 6 horas hasta que ceden los síntomas. Generalmente la dosis necesaria es menor a 6 mg.

Los efectos adversos más comunes, ataxia y somnolencia, son dosis-dependientes. El efecto paradójico que se observa ocasionalmente con dosis habituales es difícil de predecir y, al igual que para otras benzodiazepinas, es más común en niños y gerontes. Se caracteriza por depresión, reacciones paranoides o hipomaníacas, hostilidad, agresividad, ataques de furia, etcétera. De mucho menor frecuencia son las disfunciones sexuales y la depresión.

Es conveniente vigilar la presión arterial cuando se lo indica en combinación con neurolépticos y antidepresivos, por su potencial efecto sobre la hipotensión postural.

Se ha visto en varios estudios que, en pacientes bipolares tratados crónicamente con neurolépticos, su asociación con el clonazepam permite disminuir sustancialmente las dosis de los primeros. Conviene disminuirla gradualmente, tomando como equivalente 5 mg de haloperidol por 2 mg de clonazepam.

También la asociación con litio es sumamente útil en pacientes maníacos en fase aguda y en la profilaxis de pacientes resistentes a la monoterapia.

7-17. 3) Acido valproico y valproatos

La amida del ácido valproico (valpromide) demostró poseer una mayor rapidez  de acción, una vida media más corta y un mayor volumen de distribución,  en comparación con el ácido valproico. Ésta se transforma, luego de  su administración oral o parenteral, inmediatamente en ácido valproico. El divalproato de sodio es una asociación de ácido valproico con valpromide.

El ácido valproico es conocido en Europa desde 1966 por sus propiedades pro-gabaérgicas y su efectividad como anticonvulsivante.

En 1991 se realizó el primer estudio a doble ciego para evaluar la eficacia del ácido valproico en cuadros maníacos -estudio limitado-, ya que se realizó con pacientes que habían mostrado resistencia o intolerancia al litio, fue aprobado como antimaníaco por la FDA de los EE.UU., recién en 1996.

Las formas comercializadas son el ácido valproico, el valproato de magnesio y el divalproato de sodio. Esta última es una asociación equimolar de ácido valproico y valpromide sódico, es de disolución entérica con lo cual no produce tan frecuentemente los efectos gastrointestinales como en las otras formas farmacéuticas.

Los valproatos inhiben el catabolismo, activan la síntesis y aumentan los efectos postsinápticos del GABA (ver cap. 1, 1-14 ).

El ácido valproico demostró ser efectivo en la manía aguda en estudios en monoterapia en comparación con placebo y litio, y en pacientes resistentes o intolerantes al litio. Su eficacia en los episodios maníacos es similar a la del litio (50 %), pero es superior a éste en episodios mixtos o ciclos rápidos.

En depresión no hay estudios a doble ciego con ácido valproico, en estudios abiertos se observó una eficacia del 30 %. En relación a su acción profiláctica, disminuye la frecuencia e intensidad de los ciclos según se comprobó en series de casos y estudios abiertos.

Sin embargo, como monoterapia, los porcentajes de éxito son menores en la fase aguda, en la fase profiláctica o en los ciclizadores rápidos.

Es de utilidad en el trastorno esquizoafectivo y en síntomas comórbidos con la enfermedad bipolar como migraña, crisis de pánico, bulimia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (S).

Los predictores de respuesta favorable al ácido valproico son diferentes a los del litio.

Cuadro 6. Predictores de respuesta favorable al ácido valproico y valproatos

– manías
– cuadros mixtos
– cicladores rápidos
– comorbilidad con abuso de sustancias
– manía secundaria
– ausencia de trastornos de la personalidad

Estructura química y farmacocinética

Se absorbe rápidamente, luego de la ingestión oral, y alcanza su pico máximo entre 1 y 4 horas, pasando inmediatamente, en más del 90 % de los casos, al sistema nervioso central. La vida media oscila entre las 8 y 17 horas. Su excreción se realiza por vía hepática; produce metabolitos que conservan efectividad anticonvulsivante. No provoca aumento del metabolismo microsomal hepático, sino que, por el contrario, puede inhibir la metabolización de otros fármacos, por ejemplo la carbamazepina.

Dado que el ácido valproico se une a las proteínas plasmáticas, si se administra conjuntamente con drogas que tengan una alta afinidad a proteínas como ácido acetilsalicílico, fenobarbital o carbamazepina, por ejemplo, aumentará su concentración plasmática pudiendo producirse toxicidad. Puede inhibir la metabolización de otros fármacos a nivel del citocromo P 450: carbamazepina, antidepresivos tricíclicos, fenobarbital, fenitoína, lamotrigina.

A su vez, la carbamazepina puede disminuir la concentración de valproico y aumentar la fluoxetina.

No existe una buena correlación entre la clínica y el nivel plasmático, pero en concentraciones de 50 ug/ml los depósitos de albúmina comienzan a saturarse.

Mecanismo de acción

La acciones del ácido valproico que explicarían su acción anticonvulsivante son las siguientes:

1) potencia la transmisión gabaérgica aumentando la síntesis del GABA y su liberación;
2) disminuye su degradación y sensibiliza los receptores postsinápticos al mismo;
3) inhibe el efecto kindling en amígdala, y
4) disminuye la liberación de glutamato y aspartato.

En estudios de laboratorio se observó que el valproato -al igual que el litio-, produce una regulación descendente de la proteinquinasa C (PKC), específicamente del sustrato MARCKS (Myristolated Alanine-Rich C Kinasa), con lo que disminuye su expresión en hipocampo y corteza en ratas. Esto estaría asociado a la acción profiláctica de los estabilizadores del ánimo.

En cambio la acción antimaníaca estaría más relacionada con la disminución de las fracciones citosólicas y de membrana de la proteinkinasa Q que se produce en 5 y 3 días respectivamente, por lo cual el valproato tendría un comienzo rápido de su acción antimaníaca. Dada la importancia de la PKC en la excitabilidad neuronal y en la liberación de neurotransmisores, estos mecanismos son objeto de intensos estudios.

Dosis

La respuesta terapéutica aparece después de 1 a 2 semanas de administrar 500 a 1000 mg/día en 4 tomas, tratando de alcanzar un nivel plasmático de 50 a 100 ug/ml. Es relativamente seguro en sobredosis.

En caso de manía aguda se puede comenzar con 20-30 mg/kg/día con lo que la respuesta aparece en 3 días. El aumento de la dosis debe ser gradual; hay que realizar controles del hemograma y del hepatograma cada 1-2 semanas al principio del tratamiento hasta llegar al nivel plasmático útil y luego mensualmente, ya que la hepatotoxicidad aparece habitualmente dentro de los primeros 6 meses. En fase de mantenimiento los controles pueden realizarse cada 6 a 12 meses. La eficacia comienza a las 2 semanas de tratamiento.

Efectos adversos

Los efectos adversos incluyen síntomas neurológicos, como temblor, sedación y raramente ataxia; alteraciones gastrointestinales, como anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia y diarrea, y hepatotoxicidad benigna con elevación de las transaminasas (44 %)..

Los efectos gastrointestinales pueden disminuirse administrando la droga después de las comidas o con abundante líquido. La caída del cabello puede manejarse dando suplementos de selenium o zinc y la sedación dando monodosis a la noche. Menos frecuentes son la neutropenia, coagulopatías, hipotiroidismo e hipocortisolemia. En general no produce trastornos cognitivos.

Existe una toxicidad de tipo idiosincrásico que se atribuye a la formación de un metabolito tóxico en el citocromo P 450. Son 37 los casos informados en el término de 15 años en Estados Unidos (con una incidencia de toxicidad hepática de 1/37.000 en el grupo que recibió valproato, frente a 1/10.000 de hepatotoxicidad general). Los autores señalan factores de riesgo como corta edad, uso de otros anticonvulsivantes y presencia de alteraciones neurológicas diferentes de los de la epilepsia (2,6/100.000).

La población más expuesta son los niños menores de dos años (trastornos del desarrollo) medicados con asociación de anticonvulsivantes, por lo que tiene importancia para el tratamiento de la epilepsia.

Es teratogénico: produce espina bífida en 3-5 % de los niños expuestos intraútero. Se está estudiando si la administración de altas dosis de folato podrían revertir las malformaciones del tubo neural, impidiendo la formación de radicales libres que produciría la interferencia del metabolismo de los anticonvulsivantes en la formación de glutation-peroxidasa. También puede producir malformaciones faciales, de los dedos y cardíacas.

Las contraindicaciones al uso de ácido valproico son la insuficiencia hepática y las discrasias sanguíneas.

Indicaciones del ácido valproico

En general, se debe priorizar su administración en:

1) Trastornos afectivos con síntomas psicóticos donde exista intolerancia o resistencia a medicaciones de tipo estándar.
2) Historia de accesos maníacos.
3) Ciclizadores rápidos.
4) Enfermos con trastornos afectivos que presenten síndromes cerebrales orgánicos.
5) Pacientes con cuadros mixtos resistentes.

7-18. Asociación con otros anticíclicos

El ácido valproico puede ser asociado, cuando la monoterapia no es efectiva en la manía, con litio, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentin, benzodiazepinas, antipsicóticos típicos y clozapina.

Valproato + litio

La combinación de valproico con litio suele producir menos efectos adversos que otras combinaciones. Es de elección cuando hay respuesta parcial a cualquiera de los dos en monoterapia, tanto en fase maníaca como depresiva. Es eficaz en pacientes cicladores rápidos.

La acción sinérgica de ambos se basaría en un mecanismo aditivo de supresión sobre el sustrato MARCKS (Mysristoylated Alanine Rich protein C Kinase Substrate) de la proteinquinasa C.

La farmacocinética no se modifica significativamente con la asociación. Puede presentarse aumento del temblor, sedación, aumento de peso y trastornos gastrointestinales.

Valproato + carbamazepina

En la asociación con carbamazepina hay que tener en cuenta que el ácido valproico inhibe la metabolización de carbamazepina en hígado y la desplaza de la unión a las proteínas séricas, con lo cual aumenta la droga libre circulante. La carbamazepina induce su propio metabolismo y el del valproato a nivel del citocromo P450 sistema 3A3/4. Esto lleva a la necesidad de monitorear los niveles plasmáticos de ambas drogas para evitar tanto las recaídas como la toxicidad.

La combinación puede producir síntomas de neurotoxicidad.

Valproato + bloqueantes cálcicos

Esta asociación está poco estudiada. La eficacia y los efectos adversos serían moderados.

Valproato + lamotrigina:

El valproato aumenta los niveles de lamotrigina por inhibición de la glucuronidación y, simultáneamente, la lamotrigina disminuye los niveles de valproato. Se debe, por lo tanto, utilizar menores dosis de lamotrigina y mayores dosis de valproato.

Los efectos adversos son la posibilidad de rash severo, que conduce a la discontinuación de la lamotrigina, temblor, ataxia, sedación y fatiga.

Valproato + gabapentin:

Pareciera ser una posibilidad interesante en el tratamiento de pacientes resistentes aunque se necesitan más estudios sobre la asociación. La interacción entre ambas drogas y los efectos adversos serían escasos.

7-19.4) Oxcarbazepina

Las ventajas de la oxcarbazepina frente a la carbamazepina se deben a la menor incidencia de: inducción hepática microsómica y de interacciones con otros fármacos.

La oxcarbazepina, de estructura y perfil farmacocinético similares a los de la carbamazepina.

Tiene la ventaja de que su vía de metabolización es a través de una glucoronil transferasa, sin interferir con el citocromo P 450 -como lo hace la carbamazepina-, que de forma final induce a un aumento de la actividad microsómica hepática, con el consiguiente aumento del metabolismo de la misma carbamazepina y otras drogas (haloperidol, anticonceptivos, vibramicina, etc.)

La oxcarbazepina tiene, en comparación con la carbamazepina, una menor incidencia de:

a) reacciones alérgicas,
b) efectos adversos como mareo, vértigo y somnolencia,
c) inducción hepática microsómica, y
d) interacciones con otros fármacos (haloperidol, anticonceptivos, eritromicina, vibramicina, etc.).

La dosis recomendada como monoterapia es de 600 a 1200 mg/día, que puede llegar a ser mayor en tratamientos combinados.

Parece tener una efectividad en manía y en profilaxis similar a la del litio y la carbamazepina aunque hacen falta más estudios para poder evaluarla.

Ha demostrado tener una buena efectividad en el período agudo de la manía. Otros autores han propuesto su uso en solución, porque aumenta así su rapidez de acción.

Los efectos adversos cruzados con carbamazepina son del 25 % y produce un 75 % menos de incidencia de rash cutáneos.

7-20.5) Lamotrigina

La lamotrigina demostró, en algunos estudios abiertos realizados hasta el momento, eficacia en pacientes resistentes a otros fármacos.

Su eficacia antimaníaca se ha comprobado en estudios abiertos y en pacientes con resistencia a otros anticonvulsivantes.

El mecanismo de acción anticonvulsivo postulado para la lamotrigina se debería a que puede inhibir las corrientes de sodio (a través de los canales de sodio), interactuando en forma específica con el estado de inactivación lenta del canal, es decir que su acción es sólo sobre la membrana despolarizada (es decir, durante la actividad patológica de la crisis convulsiva, sin comprometer la actividad fisiológica normal a diferencia de la carbamazepina).

Su acción sobre el trastorno bipolar aún no se conoce aunque podría deberse a una inhibición sobre los glutamatos.

Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en hígado. La vida media es de 29 horas.

Por encima de los 300 mg/día existe inducción de su metabolismo, que resulta en una disminución del 25 % de la eliminación de su vida media. La lamotrigina puede disminuir su concentración plasmática cuando se la administra juntamente con la carbamazepina o la fenitoína, por el efecto de inducción enzimática. En cambio puede aumentar su vida media hasta 59 horas cuando se la asocia con valproato, ya que compite con los citocromos que metabolizan a la lamotrigina. Se liga en un 55 % a las proteínas plasmáticas.

Puede producir mareos, cefalea, visión borrosa, ataxia, diploplía, somnolencia, náuseas, vómitos y rash.

La dosis es 200 a 500 mg/día.

7-21. 6) Gabapentin

Actúa mejorando la transmisión gabaérgica, y en algunos estudios preliminares se mostró eficaz como profiláctico del trastorno bipolar.

El gabapentin tiene eficacia antimaníaca según muestran estudios realizados en pacientes bipolares resistentes a los fármacos habituales. Pareciera ser eficaz en la profilaxis del trastorno bipolar.

Se excreta por vía renal, con lo cual prácticamente no interacciona con otras drogas. Hay que chequear función renal antes de comenzar con el tratamiento.

Los efectos adversos son: náuseas, vómitos, sedación, mareos, ataxia, fatiga.

El rango de dosis es muy amplio de 600 a 5.200 mg/día.

La combinación de gabapentin con lamotrigina está poco estudiada, aunque sería eficaz en pacientes resistentes.

7-22. 7) Difenimidantoína o fenitoína

La difenilhidantoína fue el segundo anticonvulsivante descubierto, alrededor de 1940, luego del fenobarbital. Anula la fase tónica de las convulsiones experimentales del electroshock y las convulsiones de tipo kindling (activación propagada).

Se une a la albúmina y a los tejidos nerviosos y se satura rápidamente, lo cual aproxima la dosis terapéutica a la tóxica.

Ello puede ocasionar hipertrofia gingival, reacciones alérgicas cutáneas (eritemas, dermatitis exfoliativas, síndromes lupoides), hirsutismo e interferencia en el metabolismo de la vitamina D. Su uso se ha limitado a casos maníacos o ciclizadores rápidos muy resistentes.

7-23. Otros fármacos anticiclantes

1) Bloqueadores de los canales de calcio
2) Inhibidores de la monoaminooxidasa-A
3) Antagonistas de la aldosterona
4) Hormonas tiroideas
5) Electroconvulsivoterapia

1) Bloqueadores de los canales de calcio

Verapamil

A semejanza de la carbamazepina, se lo considera como fármaco antimaníaco, y se lo administra cuando fracasan los antidepresivos y el litio.

Son numerosos los estudios que indican la existencia de una relación entre los cambios del estado afectivo y el metabolismo del calcio. El litio, la calcitonina y la hormona paratiroidea muestran acciones sobre el SNC

El litio compite en -la placa neuromuscular con el calcio, inhibe su captación por el hueso y produce un ligero hiperparatiroidismo.

Los enfermos con trastornos bipolares presentan cambios del calcio en suero y en líquido cefalorraquídeo. Tanto el litio como los bloqueantes cálcicos bloquean la entrada de calcio intracelular cerebral.

El calcio tiene efecto sobre los neurotransmisores: en la presinapsis aumenta su síntesis, y en la postsinapsis estimula la fosforilasa de membrana, lo que sensibiliza los receptores a la noradrenalina. El verapamil no modifica el calcio sérico.

La calcitonina, que es un péptido segregado por la tiroides y que se caracteriza por disminuir la concentración plasmática de calcio y provocar anorexia, mejora a enfermos depresivos de tipo bipolar.

La despolarización de células miocárdicas se realiza por dos corrientes iónicas: rápida y lenta.

La corriente rápida está caracterizada por el aumento de permeabilidad al sodio (canal rápido), bloqueado por algunos anestésicos locales y por la tetrodotoxina (producida por microorganismos con los que se alimentan los crustáceos y cuya coloración en el mar se llamó «marea roja») que, al bloquear los canales de sodio, inhiben el potencial de acción de músculos y nervios.

La corriente lenta (canal lento) es debida al ingreso de los iones de calcio a través de los poros celulares, y es inhibida por los bloqueadores de los canales de calcio: manganeso, verapamil, nifedipina. Actualmente, se usa una variante de esta última, la nimodipina -que atraviesa de forma rápida la barrera hematoencefálica-, para mejorar los procesos cognitivos de las afecciones demenciales.

El verapamil se ha usado como antiarrítmico y antianginoso. Produce un decremento de la liberación de catecolaminas y, por el bloqueo del calcio, un ,,efecto estabilizador» de la membrana. Por su alto poder lipofílico, atraviesa la barrera hematoencefálica, y seguramente debe tener acciones centrales además de las periféricas.
Presenta escasos efectos secundarios (mareos, cefaleas, enrojecimiento, hipotensión, bloqueo aurículo-ventricular). En combinación con el litio puede producir neurotoxicidad y cardiotoxicidad.

Pareciera ser una buena alternativa al litio, en pacientes que presentan síntomas maníacos leves o moderados. En los casos severos, su utilidad aún no es clara.

Puede ser utilizado en combinación con antidepresivos.

Las dosis varían entre 160 y 320 mg/día, repartidos durante el día en 2 a 4 tomas.

2) Inhibidores de la IMAO-A
Clorgilina

Los IMAO-A elevan los niveles de noradrenalina y serotonina, mejoran el humor depresivo e hiposensibilizan los receptores alfa-2 beta-adrenérgicos (regulación descendente).

La clorgilina produce, en enfermos bipolares, sola o en combinación con litio, una notable disminución de los ciclos, aun en aquellos pacientes resistentes al litio. Las dosis utilizadas, de 5-30 mg/día, impidieron switches maníacos y mostraron la «estabilización» sintomatológica de pacientes bipolares.

Como con todos los IMAO, deben seguirse las restricciones dietéticas. No han sido aún comprobados sus efectos profilácticos.

Se han estudiado las posibles propiedades antimaníacas de la clonidina y el propranolol, y se vio que pueden ser coadyuvantes útiles durante el cuadro maníaco.

3) Antagonistas de la aldosterona

Espironolactona

La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio, calcio y potasio, acción que es bloqueada por la espironolactona en el receptor aldosterónico renal, solamente en presencia de aldosterona. Se ha usado en algunos pacientes resistentes al litio como medida profiláctica de la enfermedad bipolar. Los efectos adversos más comunes son trastornos gastrointestinales, ginecomastia y desarrollo de tumores en ratas de laboratorio.
Las dosis oscilan entre 25 y 50 mg/día.

4) Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas fueron utilizadas por primera vez para el tratamiento del trastorno bipolar en 1938. Aún no es clara la relación entre la ciclación rápida y el hipotiroidismo, ya que hay estudios contradictorios. No hay investigaciones controladas acerca del uso de las hormonas. En estudios abiertos se vio que dosis hipermetabólicas de T4 estabilizaron los ciclos rápidos y mejoraron tanto síntomas depresivos como maníacos, independientemente de la concentración de hormonas tiroideas previas al tratamiento.

Habiendo chequeado que el paciente no tenga contraindicaciones médicas para el uso de la hormona, se comienza con levotiroxina 0,1 mg/día y se aumenta 0,05 a 0,1 mg/día hasta llegar a un 150 % por encima del límite normal de T4 libre, o -hasta que el paciente no tolere los efectos adversos.

Los efectos adversos son: ansiedad, agitación, temblor, palpitaciones, sudoración. Pueden darse en monoterapia o en asociación a estabilizantes del ánimo de otros grupos. Las hormonas tiroideas deben ser utilizadas en pacientes que no responden a anticíclicos convencionales.

5) Electroconvulsivoterapia (TEC)

La electroconvulsivoterapia, puede ser de utilidad en el trastorno bipolar resistente a todos los otros tratamientos descriptos.

En pacientes con riesgo de suicidio, psicóticos, con organicidad cerebral y en embarazadas con cuadros agudos, puede ser el tratamiento de elección.

Se debe continuar con el tratamiento anticíclico, en cuanto termine la serie de TEC.
En el cuadro 8 se puede observar un esquema de tratamiento psicofarmacológico del trastorno maníaco.